抗骨吸收和促骨形成药物在骨质疏松症治疗中的联合应用

李宏超 宋慧

北京积水潭医院风湿免疫科，北京 100035

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。随着人类寿命延长和社会老龄化的到来，OP患病率持续增高，我国2010年流行病学调查显示，70岁以上女性OP患病率为40.0%～59.3%，男性为14.2%～18.9%[2]。并且OP导致的疼痛和骨折严重影响患者生活质量，增加死亡率，对个人、家庭和社会造成沉重负担，成为重大的公共健康问题[3]，故OP的预防和治疗非常重要，必须引起临床医师的重视。

OP的防治是综合性的，除了基础措施如调整生活方式、补充钙剂和维生素D外，抗OP药物的治疗必不可少。目前抗OP药物的疗效和安全性比较明确，是防治OP的主要手段，尚处于不同临床试验阶段的新型靶向药物层出不穷。如何有效地治疗OP，显著降低脆性骨折发生是目前亟须解决的问题，临床上发现单药治疗作用有限，基于不同的作用机制，有学者提出抗OP药物的联合治疗。联合治疗是否优于单药治疗，如何联合，能否达到预期治疗效果，本文针对抗OP药物中的两类即抗骨吸收和促骨形成药物联合应用进展做一综述。

1 抗OP药物

1.1 骨吸收抑制剂

1.1.1双膦酸盐(bisphosphonates)：双膦酸盐是稳定的含P-C-P结构的焦磷酸盐类似物，与羟基磷灰石有高亲和力，可被破骨细胞摄取，抑制甲羟戊酸途径中法尼基焦磷酸合成酶活性，继而小分子GTP酶如Ras、Rho、Rac异戊烯化受阻，它们是破骨细胞执行关键功能如维持细胞骨架及褶皱缘形成所必需的信号转导分子，由此破骨细胞活性下降并凋亡。双膦酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸等，临床上广泛用于抗OP治疗，也是一线用药。

1.1.2雌激素类(estrogen)：雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨量丢失。激素替代治疗(hormone replacement treatment，HRT)包括雌激素和雌、孕激素补充疗法，可降低椎体、非椎体骨折发生风险，是防治绝经后OP有效措施，但其与子宫内膜癌、乳腺癌等的关系仍有争议。基于此出现了选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，其特点是选择性地作用于雌激素靶器官，与不同形式的雌激素受体结合发生不同生物效应，国内外上市的雷洛昔芬即属于SERMs，既可增加脊柱骨密度，减少脊柱骨折发生，同时减少侵袭性乳腺癌风险，且不增加子宫内膜癌风险[4]。

1.1.3降钙素(calcitonin)：降钙素是一种钙调节激素，通过抑制破骨细胞生物活性和减少破骨细胞数量而阻止骨量丢失。此类药物的突出特点是能明显缓解骨痛，更适合有疼痛症状的OP患者。

1.1.4狄诺塞麦(denosumab)：狄诺塞麦是第一个用于OP治疗的生物制剂，是人源化核因子κB活化受体配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的单克隆抗体。与RANKL有高亲和力，可抑制破骨细胞活性、提升骨密度。

1.2 骨形成促进剂-PTH(Parathyroid hormone，PTH)

PTH是目前促进骨形成药物的代表。在国内外上市的PTH包括2种：rhPTH 1-84是全长重组人甲状旁腺素，特立帕肽(Teriparatide，TPTD)则是甲状旁腺素N端1～34氨基酸残基片段，保留了PTH生物学活性，是第一个被批准用于治疗OP的骨形成促进剂。

2 骨吸收抑制剂和骨形成促进剂的联合应用

2.1 骨吸收抑制剂之间的联合

临床研究主要集中在HRT和双膦酸盐联合方案，阿仑膦酸钠是目前临床上广泛应用的一种双膦酸盐，故阿仑膦酸钠的研究相对较多。HRT和阿仑膦酸钠联合治疗OP主要有6项随机对照研究(RCT)，研究对象分别为绝经后低骨量或OP女性、≥65岁老年女性，治疗干预措施均为HRT、阿仑膦酸钠10 mg/d或两者联合，观察时间1～3年。其中4项研究结果表明HRT联合阿仑膦酸钠在增加腰椎骨密度方面具有协同作用[5-8]，但2项韩国研究结果显示HRT联合阿仑膦酸钠腰椎、髋部骨密度尽管增加，但与HRT组比较无显著性差异[9, 10](见表1)。最近一项有关62例绝经后OP女性应用阿仑膦酸钠联合雷洛昔芬的为期3年研究，结果显示椎体及髋部骨密度在联合组较单药组显著升高[11]。其他类型双膦酸盐联合HRT的临床研究较少，氯屈膦酸盐联合HRT的5年研究结果表明，腰椎骨密度HRT组增加4.2%，联合组增加3.7%，股骨颈骨密度联合组增加2.4%，HRT组增加1.3%，提示氯屈膦酸盐联合HRT治疗并无显著叠加作用[12]。利塞膦酸联合HRT的研究结果显示腰椎、股骨颈骨密度在联合组较HRT组升高，但腰椎无显著性差异，股骨颈有显著性差异[13]。

综上，双膦酸盐和雌激素类药物的作用机制均为抑制骨吸收，两者联合治疗的多项研究结果并不一致，对骨密度的提升作用有限，且联合用药可能增加副作用风险及考虑药物经济学的因素，目前不推荐两类药物联合应用[1,14,15]。

2.2 骨形成促进剂与骨吸收抑制剂的联合

理论上骨形成促进剂PTH联合骨吸收抑制剂可能产生协同作用，在提高骨密度及骨强度方面比单药治疗可产生更优效果，但现有研究结果却并不完全支持此种联合治疗方案，并且不同的药物对骨密度的影响也各异。

2.2.1PTH/TPTD联合雌激素类：PTH/TPTD联合HRT较HRT单药可显著提升腰椎骨密度，表明PTH/TPTD联合HRT治疗具有叠加作用，且骨转换指标在联合组显著高于HRT组，表明HRT没有完全抑制PTH/TPTD的促骨形成作用。但研究的缺点是未设立PTH/TPTD单药组，HRT是否存在部分抑制尚不清楚[16-19]。Cosman等[20]研究42例已应用雷洛昔芬至少1年的绝经后OP女性，继续雷洛昔芬单药或联合TPTD治疗1年，结果显示联合组腰椎和髋部骨密度均增加，而雷洛昔芬组无明显变化，提示雷洛昔芬联合PTH/TPTD可显著提升骨密度。Deal等[21]研究137例绝经后OP女性，应用TPTD或TPTD联合雷洛昔芬，结果显示腰椎骨密度两组均增加，但无显著性差异，髋部骨密度在联合组增加更明显，骨形成指标P1NP两组增加类似，但骨吸收指标CTX在联合治疗组显著低于TPTD组，表明雷洛昔芬对TPTD的促骨形成作用无明显抑制。上述结果提示PTH/TPTD联合雌激素类对绝经后OP的治疗具有协同作用(见表2)。

表1 骨吸收抑制剂之间联合治疗的主要临床研究Table 1 The main clinical studies of combination of antiresorptive drugs

表2 PTH/TPTD联合雌激素类的主要临床研究

2.2.2PTH/TPTD联合双膦酸盐：多项研究结果显示腰椎骨密度在PTH/TPTD单药组较联合组增加更明显，表明阿仑膦酸钠可能削弱了PTH/TPTD的促骨形成作用，且骨形成指标P1NP在PTH/TPTD单药组较联合组明显升高，也证实了阿仑膦酸钠抑制骨吸收的同时遏制了PTH/TPTD的促骨形成作用[22-24]，因此目前不支持对初治OP患者采用PTH与阿仑膦酸钠联合治疗。Cosman等[25]进一步研究在长期阿仑膦酸盐治疗患者中，持续性或周期性联合PTH可使腰椎骨密度比阿仑膦酸盐单药组升高，提示对已长期使用阿仑膦酸盐的OP患者，可短期联合PTH提高骨密度(见表3)。

表3 PTH/TPTD联合阿仑膦酸钠的主要临床研究Table 3 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and Alendronate

CONFORS研究纳入125例绝经后严重OP女性，应用TPTD 20μg /d 9个月，之后分为三组：TPTD单药、TPTD联合阿仑膦酸钠(70 mg/w)、TPTD联合雷洛昔芬(60 mg/d)，9个月后观察骨密度变化。结果显示腰椎骨密度在联合治疗组增加更明显(阿仑膦酸钠9.2%，雷洛昔芬10%)，TPTD单药组为6%，全髋骨密度在阿仑膦酸钠组增加7%，雷洛昔芬组4.2%，TPTD单药组4.4%[26]。之后进行12个月延伸实验，停用TPTD，继续钙剂/维生素D、阿仑膦酸钠、雷洛昔芬治疗，结果显示阿仑膦酸钠组脊柱、全髋、股骨颈骨密度增加均超过4%，雷洛昔芬组仅脊柱骨密度增加2%，仅服用钙剂/维生素D组全髋骨密度轻度下降，脊柱骨密度增加1.6%。30个月的观察结果表明阿仑膦酸钠组在各部位骨密度增加均最明显，提示在TPTD治疗过程中加用阿仑膦酸钠或停用TPTD后序贯阿仑膦酸钠均可提高骨密度，使患者受益[27]。

综合上述，我们可以得知：PTH/TPTD联合阿仑膦酸钠治疗初治OP患者时，阿仑膦酸钠可削弱PTH/TPTD的促骨形成作用，目前此方案不推荐用于初治OP患者。对已长期使用阿仑膦酸盐患者，治疗中可短期联合PTH提高骨密度，但仍需前瞻性、大样本临床试验加以证实[28]。CONFORS研究提示在TPTD治疗中加用阿仑膦酸钠或TPTD停用后序贯阿仑膦酸钠可显著提升骨密度，但何时启动联合治疗、能否达到预防骨折目的需进一步研究。

PTH/TPTD联合其他双膦酸盐：Cosman等[29]研究412例绝经后OP女性，应用TPTD、唑来膦酸及联合治疗12个月，结果显示腰椎骨密度在TPTD及联合组增加类似，髋部骨密度在联合组增加更明显，可见联合治疗在提升髋部骨密度方面存在叠加效应，且骨折发生率在联合组最低。Walker等[30]研究29例低骨量男性，给予TPTD、利塞膦酸及联合治疗18个月，结果显示腰椎、全髋和股骨颈骨密度均在联合组增加明显，髋部及股骨颈尤其显著。由上可知，TPTD联合唑来膦酸、利塞膦酸对于髋部骨密度的提升有协同效应。见表4。

PTH/TPTD联合双膦酸盐的meta分析：针对PTH/TPTD联合双膦酸盐是否优于PTH/TPTD单药，Li等[31]2015年共纳入7项大型RCT研究、641例患者进行meta分析，包括5项阿仑膦酸钠、1项唑来膦酸及1项利塞膦酸的研究，结果显示在改善脊柱骨密度、脊柱及非脊柱骨折风险方面两组均无显著差异，但联合治疗在改善髋部骨密度方面优于PTH/TPTD单药，但仍需进一步多中心RCT研究证实联合治疗的有效性，以指导临床用药选择。

表4 PTH/TPTD联合其他双膦酸盐的主要临床研究Table 4 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and other bisphosphonates)

2.2.3TPTD联合狄诺塞麦

DATA研究纳入94例绝经后OP女性，应用TPTD、狄诺塞麦及联合治疗12个月。结果显示腰椎、全髋和股骨颈骨密度在联合组增加最明显，与单药组比较差异有统计学意义。之后进行12个月延伸研究，结果显示脊柱、股骨颈、全髋骨密度在联合组增加仍最明显，但3组间比较差异无显著性。该研究显示TPTD联合狄诺塞麦在初始1年内可显著提高骨密度，为OP治疗提供一重要选择，患者可能受益更大，尤其是骨折高风险患者，但在治疗一年后联合治疗较单药治疗无显著优势[32, 33]。DATA-HRpQCT研究是在上述研究基础上，对94例应用2年上述药物的绝经后OP女性进一步行容积定量CT检测，显示联合组可明显改善骨微结构和增加骨强度，尤其是皮质骨[34,35]。

Nakamura等[36]进行一项为期2年的前瞻性研究，纳入30例绝经后OP女性，分别应用狄诺塞麦及狄诺塞麦联合TPTD，结果显示腰椎骨密度2组分别增加9.6%、17.2%，差异有统计学意义，髋部骨密度分别增加5.6%、9.5%，差异无统计学意义，提示对于存在脊柱骨折高风险患者，狄诺塞麦联合TPTD可作为一重要选择。Idolazzi等[37]纳入59例>65岁的绝经后严重OP女性，给予TPTD、狄诺塞麦及联合治疗，联合治疗方案为狄诺塞麦单药，3个月后联合TPTD，观察骨转换标志物变化。结果显示联合组6个月后P1NP和CTX均升高，表明TPTD的促骨形成作用并未被狄诺塞麦所抑制。但该联合方案能否减少骨折发生，目前研究样本量少且缺乏骨折风险评估，尚需进行大样本试验加以验证。

3 总结

综合上述，抗OP药物的联合应用复杂，需考虑到药物间的相互影响、评价潜在的不良反应和治疗获益，此外还应充分考虑药物经济学。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的原发性骨质疏松症诊治指南不推荐相同作用机制的2种防治OP药物联合应用。抗OP药物联合为临床用药提供了重要选择，特别是对已经应用双膦酸盐的OP患者合并髋部骨折高风险，如既往髋部骨折或髋部骨密度继续下降，可以考虑联合PTH/TPTD，联合治疗对髋部骨密度及骨强度的改善优于单药PTH/TPTD[38]；对未经治疗的严重OP伴骨折患者，尤其是脊柱、髋部均骨折，PTH/TPTD联合狄诺塞麦、PTH/TPTD序贯双膦酸盐或狄诺塞麦可迅速提高脊柱和髋骨密度[33]。然而，目前联合治疗方案均无以骨折事件为终点的临床研究，其抗骨折效力仍有待进一步证实。关于抗OP药物联合的不良反应，多数研究未发现联合治疗较单药不良反应会增加，但也要警惕联合治疗可能会增加不良反应发生的风险。