不同药物的膀胱灌注化疗治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床效果

张源锋 张永海 徐庆春 林伟强 黄 洪 蓝开健 池泽湃

广东省汕头市中心医院 （中山大学附属汕头医院）泌尿外科，广东汕头 515031

膀胱癌是人体肿瘤中很常见的一种恶性肿瘤，膀胱癌的发病率位列男性全身性恶性肿瘤疾病的第 7位，而女性的发病率位列第10位以后[1]。目前，绝大多数的膀胱癌患者都可以接受保留膀胱的外科手术治疗，手术保留了膀胱，固然提高了生活质量，但术后复发和肿瘤进展的情况同样令人困扰。目前常规使用的膀胱灌注化疗药物较多，探求一种或多种合理有效的化疗药物膀胱灌注及其最佳的治疗方案对预防膀胱癌术后复发具有非常重要的意义。回顾我院自2013年1月～2016年1月共收集的230例非肌层浸润性膀胱癌病例，术后采用不同的化疗药物进行膀胱灌注化疗，分析及评估不同的药物在非肌层浸润性膀胱癌术后膀胱灌注化疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2013年1月～2016年1月收治的膀胱癌患者共286例，选择其中病理确诊为非肌层浸润性膀胱癌患者230例，其中男154例，女76例；患者的年龄分布范围41～88岁，患者的平均年龄为（65.15±1.59）岁；属于肿瘤单发的患者192例，属于肿瘤多发的患者38例；术前膀胱镜或术后病理活检证实为膀胱移形细胞癌（TCC），其中Ta 188例，T1 42例； G1 158 例，G2 70例，G3 2例。所纳入病例均选择保留膀胱手术的方法进行治疗（其中经尿道膀胱肿瘤电切术 TURBT 201例、膀胱部分切除术29例）。所有患者均得到相关医学伦理委员会批准，参与研究者均知情同意。在手术后我们将患者随机分为三组进行药物灌注治疗：其中MMC（Mitomycin，丝裂霉素）组80例，THP组（Pirarubicin，吡柔比星）85例，EPI（Epirubicin，表柔比星）组65例。

表1 THP、EPI、MMC三组的一般资料比较

1.2 方法

MMC组（丝裂霉素，海正药业，H33020786）80例，采用蒸馏水对MMC（40mg）实施稀释，确保剂量为50mL，完成后对患者实施灌注，保留的时间为30min。THP组（吡柔比星，海正药业，H20045983）85例，选择THP（40mg）+葡萄糖注射液（50mL，5%）对患者实施灌注，保留的时间为30min；EPI组（表柔比星，海正药业，H19990280）65例，选择EPI（40mg）+生理盐水（50mL）对患者实施灌注，保留的时间为60min ；临床所有患者的治疗频率均为1次/周，术后首次灌注在24h内完成，完成8周的治疗之后，改为1次/月，持续时间1年。期间定期做血尿常规、生化、B超及膀胱镜检查，所有患者1年内每3个月1次膀胱镜检查，以后半年1次膀胱镜复查，持续时间至少2年。定期膀胱镜检查若发现可疑病变则取活检病理证实是否为膀胱癌术后复发。

1.3 观察指标

术后随访12～24个月，平均为（16.5± 2.5）个月。观察3组不同的药物的肿瘤复发率及不良反应等指标。

1.4 统计学方法

应用统计学软件SPSS19.0对所有肌层浸润性膀胱癌患者临床数据的统计学分析，实施χ2检验（以%表示），当P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

230例患者中无1例失访。3组患者年生存率均为100%。其中THP组实际随访85例， 3个月、1年、2年复发率分别为 3.53%、12.9%、14.1%； 总体不良反应率29.4%； EPI组实际随访65例， 3个月、1年、2年复发率分别为4.61%、15.4%、16.9%；总体不良反应率27.7%；MMC组实际随访80例，3个月、1年、2年复发率分别为6.25%、28.7%、36.2%；总体不良反应率45%；属于肿瘤单发的患者192例，属于肿瘤多发的患者38例；术前膀胱镜或术后病理活检证实为膀胱移形细胞癌（TCC），其中Ta 188例，T1 42例； G1 158 例，G2 70例，G3 2例。

2.1 一般资料比较

表1所示，三组一般资料比较，统计学无差异，具有可比性。

2.2 肿瘤复发率

3组药物的肿瘤复发率比较：THP、EPI组的术后复发率明显低于MMC 组，主要在12个月及24个月后更为显著，其差异有统计学意义（P＜0.05）；见表2。

表2 THP、EPI、MMC在非肌层浸润性膀胱癌患者中的复发率[n（%）]

2.3 不良反应

3组药物的不良反应比较：THP、EPI组的膀胱刺激征发生率明显较MCC组低（P＜0.05）有统计学差异。虽仍有部分患者出现上述膀胱刺激症状，但大多数患者症状较轻微，多数能耐受，而THP与EPI组之间对比无明显差异。见表3。

表3 THP、EPI、MMC膀胱灌注的不良反应率比较[n（%）]

3 讨论

非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），既往称为表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer），在初发的膀胱肿瘤中非肌层浸润性膀胱癌约占 70%，其中 Ta分期约占70%、T1分期约占 20%、Tis 分期10%[2-5]。非肌层浸润性膀胱癌在TURBT或膀胱部分切除等保留膀胱手术后复发率较高，复发多发生在术后2年内，这与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关[6]。术后复发的主要两个高峰期分别在术后的100 ～ 200d左右和术后的600d左右[7]。术后给予膀胱灌注药物化疗可降低非肌层浸润性膀胱癌的术后复发率，其主要原理是术后进行膀胱灌注药物化疗能杀灭术中播散的和术后残留的肿瘤细胞。膀胱灌注治疗药物主要分为两大类，即生物制剂与化疗药物，生物制剂主要包括卡介苗、链球菌制剂，特别对非肌层浸润性膀胱癌效果显著；化疗药物主要为阿霉素、丝裂霉素、吡柔比星等[8]。欧洲泌尿外科协会EAU和美国泌尿外科协会AUA的指南均推荐术后使用化疗药进行膀胱即刻灌注，以降低复发风险[9]。我们采用的不同的化疗药物进行膀胱灌注治疗，以期提高膀胱癌的临床诊治水平。

对于THP，其针对癌细胞的作用机制为进入到患者的细胞内部，于细胞核中进行分布，针对DNA聚合酶进行有效抑制，针对核酸的合成进行有效阻碍[10]。EPI主要嵌入到患者的DNA核碱对之间，针对转录过程造成干扰，针对mRNA的形成进行有效阻止，针对DNA合成以及RNA的合成进行有效抑制。对于MMC，因其为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可致DNA解聚，导致DNA复制受阻。MMC出现较早，治疗效果肯定，但刺激性大，毒性反应发生率高，可引起膀胱容量缩小及化学性膀胱炎等，且耐药性较强[11-16]。MMC膀胱灌注一般采用20～40mg进行膀胱灌注治疗，目前国内部分学者为了减少副作用的发生将保留膀胱内时间控制在30mins左右[2-4]，而我们采用的是40mg膀胱内灌注保持30mins，可能与剂量较大有关，临床上术后不良反应较THP、EPI明显。THP、EPI与阿霉素相比，他们抗癌活性更强，抗癌谱更广，耐药性少，能迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度，且有较高肿瘤组织靶向性分布，移行上皮癌对此药的易患性强，且仅少量吸收入血，毒性反应低[12]。

目前多主张TURBT或膀胱部分切除术后24h行第一次膀胱内灌注药物，安全有效，只有当TURBT术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时不建议使用[13]。THP膀胱灌注可产生化学性膀胱炎，促进纤维连接蛋白表达，可增强免疫制剂抗癌效果[14-15]。TURBT术后早期的肿瘤细胞，增殖旺盛，对化疗药物十分敏感，此时给予高浓度的化疗药物可以有效地杀死肿瘤细胞[16]。THP膀胱灌注后被肿瘤组织选择性摄取，肿瘤细胞摄取快，细胞内浓度高，故治疗敏感迅速，可大大降低脱落 细胞种植、破坏残留的肿瘤细胞[17]。有人提出术后可能创面未修复，从而增加药物的吸收，毒性增加，影响伤口愈合及增加副作用。王建国[18]等的研究报告显示在浅表性膀胱肿瘤患者行TURBT术后6h内行THP 30mg膀胱灌注化疗，下尿路刺激症状明显增加，早期膀胱灌注可引起部分患者创面延期愈合，且病理检查报告创面组织有炎性细胞浸润，因而认为早期膀胱灌注THP可能存在诱导多种免疫因素的参与，增强局部免疫力，在预防膀胱癌的复发起到一定的作用。

我们的经验是：一般在TURBT或膀胱部分切除术后当日开始膀胱灌注药物，30 ～ 60min后开放尿管排空药物，如此处理绝大多数患者术后无明显的膀胱刺激征。通常我们进行膀胱灌注的方法如下：插尿管前排尽尿液，告知患者灌注前2小时暂不进食，取仰卧位，按导尿程序进行会阴部消毒，插入8-12F尿管，经尿管注入膀胱，注毕再注入生理盐水约10ml，再拔除尿管，嘱患者平卧15min左右，再按左、右侧卧位、立位等不同体位轮流更换，约30～60min后（根据不同药物要求的药物保留时间不同而定）自行排出尿液及药物。对于尿道刺激症状较明显或尿道狭窄的患者，我们采用导尿管置入后进行药物灌注，待药物排空后再拔除导尿管，减少尿道的化学性刺激及尿道狭窄的发生。若患者在其后的定期膀胱灌注中如果有明显的刺激症状发生，则应适当推迟灌洗时间（1～3周不等），否则刺激症状可能进一步加重， 甚至经久不愈，同时也会增加尿道狭窄的发生率，这与抗肿瘤药物容易渗入到尿道黏膜，引起尿道黏膜的进一步损伤、炎症，甚至瘢痕形成有关。因此应避免尿道内直接灌注化疗药物（除非尿道癌）。同时在操作中需注意尽量避免药液与会阴部阴唇或阴囊等部位接触，以防接触性皮炎等不必要的并发症发生。本次回顾性研究中虽三组药物均出现过尿道狭窄情况，但及时停药，并积极行尿道扩张处理，所有尿道狭窄患者均得以治愈。

非浸润性膀胱癌患者术后行化疗药物膀胱灌注可预防复发。与THP、EPI相比较而言，MMC其复发率及不良反应稍高，但费用低廉，临床上根据病情适当选用。THP、EPI可作为较理想的化疗药物用以预防非肌层浸润性膀胱癌的术后复发。