GDF-15表达水平与心肌梗死致心力衰竭程度的关系研究

武鑫玲,赵友民,姜 娟

(1.河南省郑州市人民医院心血管内科一区 450003；2.河南省郑州市人民医院心血管内科 450003；3.北京大学人民医院老年医学科 100044)

心力衰竭是各种原因导致的心脏收缩和舒张功能受损，进而引发患者心脏泵血功能下降，无法将静脉回流血液有效地泵入体循环，使肺循环乃至全身静脉系统内血流淤积，动脉灌注下降，最终导致心脏循环功能障碍的发生； 是老年患者的多发病和常见病，也是临床常见的心血管系统疾病之一[1]。目前研究报道显示，世界范围内的心力衰竭病例已经达到2 000万例，发病率也在以每年200万例的速度快速增长。目前我国的流行病学调查显示，心力衰竭患者的患病人数达到400万例，在35～74岁成年人群中，心力衰竭的发病率高达0.9%[2]。由于心力衰竭发病具有明显的年龄倾向性，年龄大于65岁的老年人群中心力衰竭的发病率达到6%～10%。心力衰竭主要由多种可以导致心肌受损的疾病所引发，包括心肌梗死、心肌病、心肌负荷严重增加及心肌炎等多种疾病。在心肌损伤修复过程中，心肌细胞死亡，心肌组织纤维化，心室结构发生重塑，心肌顺应性不断下降，最终引发心室充盈度和泵血能力下降[3]。随着心力衰竭的不断恶化，患者心功能逐渐下降，在严重影响生活质量的同时，会引发肺部感染等一系列并发症，最终导致患者循环衰竭、休克甚至死亡。因此对患者心力衰竭的早期诊断和有效预防，是减缓心功能受损，提高生活质量，延长生存期的有效手段之一。

目前研究发现，脑利钠肽(BNP)，心肌肌钙蛋白T或I(cTnT或cTnI)等多种血清标志物可以作为诊断和预测心力衰竭的重要指标[4]。此外，生长分化因子-15(GDF-15)也在近年的相关研究中被证实参与心肌缺血、心肌肥大和心力衰竭等病理过程的发生，在诊断心力衰竭中被认为是最为重要的临床标志物，不断得到应用[5]。本研究为进一步明确血清GDF-15的诊断价值，推动GDF-15在临床中的应用，将通过对比健康志愿者与心衰患者的血清GDF-15水平，探讨其与心肌梗死致心力衰竭患者严重程度的相关性，现将相关研究成果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究共纳入于2016年1月至2016年12月收治于郑州市人民医院心内科心肌梗死致心力衰竭患者50例为试验组，并纳入同期体检的健康志愿者50例作为对照组。纳入的研究对象中，男73例，女27例，年龄51～79岁。试验组心功能分级Ⅰ级7例，Ⅱ级15例，Ⅲ级18例，Ⅳ10例。

1.2方法

1.2.1研究对象的纳入与排除标准 本研究纳入标准包括：(1)患者有明确急性心肌梗死病史，经超声检查显示心肌结构和形态出现改变；(2)患者可出现心功能下降或血流动力学异常；(3)患者为首次发生心力衰竭，未接受过相关治疗；(4)健康志愿者年龄18～80岁，无心血管相关病史或危险因素；(5)对患者及志愿者进行全面告知，并自愿加入本研究。本研究排除标准包括：(1)入院24 h内病情突然加重或死亡的患者；(2)合并有严重肝肾功能或神经系统疾病的患者；(3)无法配合治疗的患者。本研究经郑州市人民医院医学研究伦理委员会审批通过，全部研究对象签署知情同意书。

表1 本研究纳入对象的一般情况

1.2.2检验方法 全部纳入研究对象于早晨在空腹状态下，用抗凝管采集肘正中静脉血5 mL，经3 000 r/min速度离心5 min，用1 mL离心管收集上清液并保存于-80℃中备用。采用酶联免疫吸附法对研究对象血清中的GDF-15和BNP水平进行检测。检测试剂盒购于美国Life-tech公司，并严格按照操作指南进行实验，每一样本检测3次，在450 nm酶标仪中检测样品吸光度，并通过标准品制作标准曲线，并计算得出血清GDF-15和BNP的绝对水平，以3次检测结果均值为最终水平值。

1.3观察指标 对患者心功能进行分级，采用1994年美国心脏病学会(AHA)制定的NYHA分级标准[6]对试验组患者心功能进行分级。Ⅰ级：患者有明确心脏疾病，在超负荷体力活动时会出现心悸、哮喘等症状；Ⅱ级：体力活动轻度受限，休息后可明显缓解；Ⅲ级：轻度体力活动就出现明显的心悸、气喘、胸痛等症状，需要休息无法进行日常活动；Ⅳ级：在休息状态就出现心悸、胸痛等症状。

2 结 果

2.1一般情况 本研究纳入研究对象100例，试验组50例为心肌梗死致心力衰竭，对照组50例为同期体检的健康志愿者。试验组平均年龄(59.29±8.65)岁，对照组平均年龄(56.86±9.24)岁，组间年龄差异无统计学意义(t=1.362，P>0.05)；试验组总胆固醇为(4.68±1.12)mmol/L，对照组为(4.38±0.94)mmol/L，组间差异无统计学意义(t=1.438，P>0.05)；试验组血清GDF-15水平为(1 620.36±630.26)pg/mL，对照组血清GDF-15水平为(717.69±273.13)pg/mL，组间差异具有统计学意义(t=9.292，P<0.05)，见表1。

2.2GDF-15和BNP水平 试验组50例患者按照心功能分级进行分组，Ⅰ级7例，血清GDF-15水平为(958.67±216.96)pg/mL，血清BNP水平为(194.30±88.30) pg/mL；Ⅱ级15例，血清GDF-15水平为(1 213.86±395.44) pg/mL，血清BNP水平为(330.44±156.55) pg/mL；Ⅲ级患者18例，血清GDF-15水平为(1 717.84±299.44) pg/mL，血清BNP水平为(719.62±329.71)pg/mL；Ⅳ级患者10例，血清GDF-15水平为(2 384.15±434.44)pg/mL，血清BNP水平为(3 306.48±603.13)pg/mL。心功能Ⅰ级和Ⅱ级组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，其他组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。随心功能分级的升高，GDF-15和BNP水平也逐步升高，差异有统计学意义(F=37.075、183.271，P<0.01)。

2.3相关性分析 心肌梗死致心力衰竭血清GDF-15与BNP水平呈正相关(r=0.502，P=0.001)，血清GDF-15与心功能分级呈正相关(r=0.839，P=0.001)。

3 讨 论

急性心肌梗死是指冠状动脉等心肌主要供血血管出现急性、持续性的缺血缺氧，进而引发心肌细胞坏死[6]。临床症状多为突发的强烈且持续时间较长的胸骨后疼痛，经休息或服用硝酸酯类药物后，疼痛症无法得到有效缓解。患者还可伴有明确的血清心肌水平升高、心电图ST-T段抬高、心律失常，严重的患者甚至可以出现昏迷、休克甚至死亡[7]。急性心肌梗死在全球范围内属于危险性较高，发病人数众多的疾病之一，在中国每年新发病人数高达50万，且呈现逐年上升的趋势。该疾病起病急、病情严重，对人群的身体健康产生严重的危害[8]。全球范围内的调查数据显示，由疾病导致的非正常死亡中，心肌梗死占比高达12.5%，高居首位。同时随着社会经济发展，人群饮食习惯改变和老龄化等问题，冠心病发病率逐年升高，也因此导致急性心肌梗死发病率不断升高；此外，心肌梗死相关并发症，如心源性休克、心力衰竭、心脏破裂等也会在心肌缺血改善后出现，对患者的家庭和社会资源产生较大的压力。因此，有效预防急性心肌梗死发生，积极治疗并发症对保护患者生命健康具有非常重要的意义。

急性心肌梗死的患者，多合并有冠状动脉粥样硬化，在某些诱导因素下，斑块会出现破裂并形成血栓阻塞血管腔，导致心肌细胞缺血坏死，并形成疤痕纤维化组织[9]。疤痕组织不具有心肌细胞正常的收缩功能，因此绝大多数急性冠脉综合征的患者会出现心力衰竭的症状，心力衰竭可以出现在发病早期，也可以在血管栓塞得到有效缓解后出现[10]。目前研究发现，GDF-15具有多种生物活性，作为重要的心肌保护因子可以有效预测心肌梗死致心力衰竭的发生。GDF-15是生长分化因子家族中的一员，是由308个氨基酸组成的前体蛋白，在经过蛋白酶处理后，产生由112个氨基酸组成的产物，通过细胞SMAD依赖性信号通道发挥抑制心肌损伤的作用[11]。在健康人体内，GDF-15仅在胎盘、中枢神经系统和前列腺中出现少量表达，但当心肌、肾脏等组织发生缺血缺氧损伤，或在乳腺及结肠恶性肿瘤情况下，GDF-15会显著升高[12]。在本研究中，笔者发现，心肌梗死心功能不全患者的血清GDF-15水平为(1 620.36±630.26)pg/mL，而对照组血清GDF-15水平为(717.69±273.13) pg/mL，组间差异有统计学意义。患者血清GDF-15水平还与心功能分级有显著呈正相关，说明GDF-15与心力衰竭有较明确的相关性。

在本研究中，笔者还对心力衰竭的经典生物标志BNP进行了检测，发现血清GDF-15与BNP水平有明显的正相关性，因BNP在心室重构和心力衰竭方面的预测作用较为明确。本研究结果也提示，GDF-15可以作为预测心力衰竭的生物标志物之一。对于GDF-15抑制心肌损伤机制的相关研究显示，GDF-15水平上升可以有效激活Cdc42基因，并抑制Rap1，有效降低整合素分泌和细胞因子介导的中性粒细胞趋化作用，减少心肌梗死部位炎症细胞的聚集，减弱炎症损伤[13]。另一方面，GDF-15可以受奥美沙坦调控上升，降低心肌细胞中由血管紧张素Ⅱ和缺血缺氧损伤导致的p53表达升高，抑制心肌细胞凋亡的发生[14]。

综上所述，心肌梗死致心力衰竭患者血清中GDF-15表达水平明显升高，与心功能分级有明确的相关性。同时，GDF-15与心力衰竭标志物BNP也呈正相关性，本研究为GDF-15的临床应用提供了一定的依据。