复方地龙片治疗脑梗死恢复期瘀血阻络证45例临床研究

周德生，孟凡文 ，邓 龙 ，陈 瑶，刘利娟

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007； 2.南京易亨制药有限公司，江苏 南京 210018）

脑梗死即缺血性中风，由于各种因素导致脏腑功能失调，气血虚滞，气机不利，血行不畅，瘀滞脑络，则肢体偏废，甚则神机失用，发展成中风。患者部分神经元在缺血情况下仍有一定存活能力，及时恢复血供有助于减轻或逆转脑组织损伤，但缺血脑组织恢复血供时会出现过量活性氧自由基攻击脑组织，导致缺血-再灌注损伤发生。此外，脑梗死患者常有后遗症，临床表现为不同程度的运动功能障碍。因此，对于急性脑梗死恢复期患者，临床不仅需要关注原发病的治疗，还应重视对受损神经组织的保护及修复。气虚血瘀为脑梗死的基本病机，其中以瘀血阻络多见，但关于脑梗死瘀血阻络病机特征的治疗临床鲜有报道，本研究中采用复方地龙片治疗，取得了良好的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：西医脑梗死恢复期诊断标准参照《2016版中国脑血管病诊治指南与共识》[1]，脑梗死分型采用牛津郡社区卒中研究分型（OCSP）标准[2]；中医诊断及辨证分型标准和中风病诊断标准参照《中风病诊断与疗效评定标准》[3]，瘀血阻络证型标准参照《中药新药临床试验设计与实施》[4]自行拟订。

纳入标准：符合脑梗死以上诊断标准；年龄40～75岁；病程为发病后15～60 d的恢复期；经颅脑CT或MRI证实存在脑梗死病灶，OCSP分型为完全前循环梗死（TACI）或部分完全前循环梗死（PACI）；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为7～22分。本研究经医院医学伦理委员会审查批准，研究前告知患者目的、方法，患者及其家属均知情同意并可配合完成治疗，签署知情同意书。

排除标准：合并严重肝肾功能障碍及代谢系统疾病；妊娠期、哺乳期妇女或近期有生育计划；过敏体质及对研究药物成分过敏；正在参加其他临床试验或其他临床试验结束未满3个月。

病例选择与分组：选取医院神经内科2016年4月至8月收治的脑梗死患者85例，随机分为观察组（45例）和对照组（40例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均予基础治疗，包括抗血小板聚集、调脂稳定斑块、调节血糖、调节血压等。在此基础上，观察组患者口服复方地龙片（南京易亨制药有限公司，国药准字 Z20060343，规格为每片 0.53 g），4 片 /次，3 次 /日，连服3个月；对照组患者口服长春西汀片（北京三九药业有限公司，国药准字H10960300，规格为每片5 mg），1片/次，3次/日，连服3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：巴氏指数[5]（Barthel index，BI），满分为100分，比较两组治疗前后BI>75分的患者比例；治疗前后神经功能缺损评分[5]（NIHSS）改善情况；中医证候评分改善情况；颈动脉彩超斑块测量指标[6]，包括斑块大小、管腔最大狭窄、CCA僵硬指数、顺应性指数；血液生化指标，包括转化生长因子 β1（TGF- β1）、神经细胞生长因子（NGF）、神经肽Y（NPY）变化情况。

安全性评价：一般体格检查；血、尿、粪便等常规检查，以及肝功能、肾功能等生化检查，均在治疗前后各化验1次；不良事件处理，参照《药物不良反应监察指南》对受试者不良事件的具体情况和受试者既往病史、发病情况及伴随用药等情况进行综合分析，并判断不良事件与该药物的关系。

临床疗效：按照《中药新药临床试验设计与实施》规定的疗效评定标准计分，采用尼莫地平法评定疗效，通过公式（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分计算减分率。基本痊愈为减分率不低于85%，显效为减分率为50% ～85%，有效为减分率为20% ～50%，无效为减率分低于20%。以前三者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0统计学软件分析。计量资料以X±s表示，行 t检验；计数资料以百分率(%)表示，行 χ2检验，等级资料行秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者治疗前后脑梗死相关评分比较（，分）

表2 两组患者治疗前后脑梗死相关评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.01。表3、表4同。

组别BI NIHSS 中医证候观察组（n=45）对照组（n=40）t值P值治疗前36.37±11.52 36.16±11.27 0.058 0.953治疗后76.83±15.51*64.62±14.76*2.968 0.005治疗前14.8±6.2 14.6±6.3 0.101 0.919治疗后7.5±3.5*9.1±5.4*1.111 0.017治疗前12.01±4.74 11.65±4.12 0.256 0.799治疗后6.16±3.24*9.54±2.10*3.914 0.044

表3 两组患者治疗前后血浆神经相关因子水平比较（X±s）

表4 两组患者颈动脉彩超检查结果比较（X±s）

表5 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

调查显示，脑血管病已成为我国居民首位死因，其中缺血性脑卒中患者约占全部脑血管疾病患者的70%[7]。有研究表明，在颅内外血管狭窄的基础上，伴随血压的降低、血流动力学的改变、Willis环完整性的变化及颅内盗血等多重因素的作用，容易形成脑梗死[8]。脑梗死中医称之为中风病，最早记载源于《内经》[9-10]：“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则正气去，邪气独留，发为偏枯。”气虚血瘀为脑梗死的基本病机，而其主要病机以瘀血阻络为多见。患者平素饱食肥甘厚味，且情志失调、劳逸失度，造成膏脂堆积于内，久积转化为脂液，透渗于营血，附着于血络，日久可转化为瘀，瘀积阻塞血络。根据瘀血阻络理论和临床经验制成的复方地龙片组方中，地龙味咸、性寒，性走蹿，善于通行经络，为入络之佳品。现代研究也表明，地龙具有降压、抗血栓、溶栓和改善血液循环、平喘、抗肿瘤、解热、抗炎、抗心律失常等作用，故为君药[11-12]；川芎味辛、性温，为血中之气药，辛散温通，活血化瘀，气行则血行，配合地龙促进血液运行，其所含主要有效成分为川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、钙拮抗、扩血管、抗血小板聚集和血栓形成等多种作用，故为臣药[13-14]；牛膝与黄芪共为佐使药，牛膝味苦、酸，性平，善于补肝肾，强筋骨，活血通经，引血下行，黄芪味甘、性温，入脾、肺二经，能大补元气，使气旺血行，血行则瘀祛络通，与地龙、川芎、牛膝配伍活血而不伤正。诸药合用，辛而不散，滋而不腻，清中有补，补中有通，从而发挥益气活血、通络止痉之功效。

本研究结果显示，治疗3个月后，观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05），说明复方地龙片治疗脑梗死恢复期瘀血阻络证效果确切；两组BI评分均有所升高，且观察组升高更明显（P<0.01），说明复方地龙片与长春西汀片均能改善脑梗死患者的日常生活能力，且复方地龙片效果更优；两组NIHSS评分及中医证候评分均明显降低（P<0.01），且观察组降低更显著（P<0.05），说明复方地龙片与长春西汀片均能改善脑梗死瘀血阻络证患者的临床证候及神经功能缺损，且复方地龙片改善更明显。血管的狭窄可通过超声检查，其中颈动脉彩超不仅能清晰显示血管内-中膜厚度（IMT）是否增厚，有无斑块形成，斑块形成的部位、大小，是否有血管管腔狭窄，其管腔狭窄程度及有无闭塞等详细情况[15]，还能准确测量及定位，且对检测到的动脉的血流动力学、僵硬指数、扩张指数、顺应指数等进行分析，以便临床了解血管功能情况。为客观评价疗效，本研究中将管腔狭窄程度、CCA僵硬指数、扩张指数、顺应指数均纳入观察指标，结果两组患者治疗后上述指标均明显改善（P<0.05），且观察组改善程度更优（P<0.05），表明复方地龙片与长春西汀片均能改善脑梗死患者的血管环境，且复方地龙片改善程度更优。

近期研究发现，脑梗患者脑部严重缺血和缺氧时会促使交感神经-儿茶酚胺系统兴奋度反射性增加，同时引起血小板聚集，促进NPY的大量释放，而NPY参与脑梗死的全过程。同时发现，TGF-β1通过促进血管再生，抑制小胶质细胞反应，降低Ca2+浓度，维持Ca2+体内平衡，刺激B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白产生，达到减少神经元死亡和减小梗死面积的作用[16]。NGF是具有神经元营养和促进突触生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子，对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均有重要调控作用[12]。因此，临床亦可通过生化指标回顾脑梗死患者的治疗效果。本研究中，两组患者治疗后血浆TGF-β1，NGF，NPY水平均较治疗前明显改善（P<0.01），且观察组改善程度更优（P<0.05）。表明复方地龙片与长春西汀片均能改善脑梗死患者的内环境，且复方地龙片改善作用优于长春西汀片。

临床对复方地龙片的研究涉及多学科疾病[17]，包括脑梗死恢复期、糖尿病周围神经病变、慢性喘息型支气管炎等，相关疾病均属瘀血阻络证，且疗效良好。“异病同治”理论开启了复方地龙片对多学科疾病疗效的研究。本研究结果显示，复方地龙片能明显改善脑梗死恢复期瘀血阻络证患者的神经功能及日常生活能力。然而，现阶段的研究成果仍然有限，应在中医基础理论指导下以临床疗效为标准，进一步加深其临床应用价值的研究。