基于单中心的国产卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌临床应用分析

2018-07-30 09:31郭剑明
中国临床医学 2018年3期
关键词:尿急尿频膀胱癌

姜 帅, 郭剑明

复旦大学附属中山医院泌尿外科,上海 200032

膀胱癌是中国人群泌尿生殖系统发病率最高的肿瘤[1]。膀胱癌主要分为2种类型:非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。对于NMIBC,虽然经尿道膀胱肿瘤切除术+术后膀胱灌注化疗可取得较好疗效,但术后复发率较高,增加患者痛苦及医疗费用。1976年,Morales等[2]首次尝试将卡介苗(BCG)作为免疫制剂应用于膀胱癌的治疗,取得了满意的疗效。1980年,Lamm等[3]的对照研究证实了BCG治疗膀胱癌的疗效。1990年,美国FDA批准BCG用于临床治疗NMIBC。2002年,Bassi等[4]总结了1 496例患者的临床资料,认为BCG治疗膀胱原位癌的完全缓解率达79%。随后,国内外医师经过多年的临床应用,证实BCG治疗膀胱癌明显优于膀胱灌注的化疗药物,并被国内外指南推荐为高危NMIBC的首选膀胱灌注治疗药物[5-6]。但是其在灌注过程中会引起明显的不良反应,部分患者因无法耐受而退出治疗,限制了其广泛应用[7]。2013年末,我国生产的卡介苗正式上市。本研究回顾性分析单中心国产卡介苗膀胱灌注治疗NMIBC的疗效,对其不良反应及处理进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择复旦大学附属中山医院泌尿外科2015年12月至2016年9月诊治的36例NMIBC患者。其中,男性26例,女性10例;年龄42~85岁,平均66岁。36例患者均经手术病理确诊,于保留膀胱手术后3周用BCG灌注膀胱。BCG由中国生物技术股份有限公司生产。

1.2 灌注方法 留置导尿管后,排空尿液,经导尿管将稀释好的BCG溶液(每120 mg BCG溶于40~50 mL 0.9%氯化钠液)注入膀胱,保留2 h后排空膀胱。推荐BCG全剂量(120 mg)膀胱灌注,灌注频率为每周1次×6周,每2周1次×3周,每月1次×10周;疗程1年,总计19次。

1.3 随 访 BCG灌注过程中定期在专科门诊随访,并积极处理BCG灌注的不良反应,如尿频、尿急、血尿、发热等症状。每3个月复查膀胱镜,发现可疑病灶时进行活检以明确诊断。定期复查彩超或CT等影像学检查,明确肿瘤是否进展或转移。

2 结 果

2.1 临床病理分期 36例NMIBC患者中,Ta期17例,T1期19例;低级别尿路上皮癌5例,高级别尿路上皮癌31例,伴发原位癌2例;高危患者31例,中危患者5例。

2.2 手术及随访情况 36例患者均接受保留膀胱手术,其中经尿道膀胱肿瘤等离子电切术(TURBT)34例,膀胱部分切除2例。36例患者平均随访(19.1±4.3)个月。36例患者均接受BCG灌注治疗,无患者因BCG灌注不良反应退出治疗。

2.3 BCG灌注不良反应及处理 30例(83.3%)患者灌注后出现明显的尿频、尿急及尿痛等膀胱刺激症状;12例(33.3%)患者灌注后出现发热等流感样症状;11例(30.6%)患者灌注后出现血尿。无患者出现附睾睾丸炎、结核性败血症或肝炎;无患者出现药物过敏等全身反应。

较轻微的不良反应未经处理,自行消失。尿频、尿急、发热超过3 d的患者5例,经口服或静脉给予抗生素后症状缓解。血尿严重者3例,予对症处理后血尿消失。体温超过38.5℃的患者7例,予退热等对症处理后好转。

2.4 肿瘤复发情况及治疗 36例患者平均随访时间为(19.1±4.3)个月。随访过程中,9例(25%)患者肿瘤复发。9例肿瘤复发的患者中,2例(22.2%)分别于灌注开始后9个、4个月复发,选择TURBT术后重复BCG灌注治疗;7例(77.8%)患者于灌注开始后3~20个月复发,选择全膀胱切除术。2例选择重复BCG灌注治疗的患者分别于治疗9个、13个月时随访,未见肿瘤复发。患者无进展生存期见图1。

图1 患者无进展生存期分析

3 讨 论

BCG膀胱灌注预防NMIBC术后复发效果优于膀胱灌注化疗,作用机制不同于膀胱灌注化疗药物。其机制为:(1)通过激活患者体液免疫反应,诱导产生大量抗体,促进肿瘤细胞凋亡;(2)通过纤维连接蛋白与膀胱壁黏附[8],经膀胱黏膜的尿路上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞等吞噬、降解或呈递[9],激活细胞免疫反应,产生白细胞介素2(IL-2)和干扰素(INF)等细胞因子,进而激活体内的免疫效应细胞,杀伤肿瘤细胞或使其凋亡[10-12]。研究[13]发现,BCG灌注可促进淋巴结网状内皮细胞增殖,进入血液后使体内总T细胞、NK细胞等增多、活化,而使免疫抑制细胞减少,进而激活全身免疫系统。

BCG是活菌制剂,在调动患者体内免疫系统的同时,可引起免疫细胞对膀胱局部的攻击,造成尿频、尿急、尿痛等局部刺激症状,或引起全身反应如发热等。由于个体耐受,患者对BCG的反应不同,不良反应程度不同,也可能不发生[13]。国外研究[14]中,BCG灌注相关不良反应较明显,部分患者无法耐受而退出治疗。本研究中,BCG灌注后,30例(83.3%)患者出现明显的尿频、尿急及尿痛等膀胱刺激症状;12例(33.3%)患者出现发热等流感样症状;11例(30.6%)患者出现血尿。但上述症状经大量饮水、卧床休息后多在1~2 d内好转;仅1例患者因BCG在膀胱内保留时间过长(超过3 h)导致高热(超过40℃),经抗生素治疗后痊愈。本研究中国产BCG膀胱灌注过程中产生的不良反应较国外BCG轻,患者耐受度较高,无患者因不耐受而退出治疗。针对BCG灌注后出现膀胱局部刺激症状的患者,不推荐灌注后3 d内抗生素治疗,以免抗生素杀灭BCG;若症状在灌注3 d后仍未减轻,可考虑口服或静脉给予抗生素治疗。

尽管BCG对NMIBC的疗效较为肯定,但BCG治疗后,NMIBC的复发率仍达42.1%[14-15]。本研究中36例患者经BCG治疗后,复发9例(25%),复发率略低于国外文献报道,提示国产BCG的疗效可能优于国外BCG。但本研究入组例数较少、随访时间较短,因此结论须经大样本量、长期随访来验证。

本研究中复发的9例患者中,2例选择重复BCG灌注治疗,7例选择全膀胱切除手术。选择重复BCG灌注治疗的2例患者在随后的随访过程中未发现肿瘤复发;选择全膀胱切除手术的9例患者中,1例术后病理发现盆腔淋巴结转移。结果提示BCG治疗失败后,可选择重复BCG诱导治疗。但是,BCG治疗过程中有肿瘤进展风险,可能延误少数患者接受膀胱肿瘤根治性治疗(如全膀胱切除)的时机,需要引起临床医师的警惕。

综上所述,国产BCG治疗NMIBC安全、有效,不良反应少,值得进一步临床推广。但是本研究样本量较少、随访时间较短,且未与常用的国外BCG进行对照,后续有待增加样本量、延长随访时间、设置对照组进一步验证结论。

猜你喜欢
尿急尿频膀胱癌
VI-RADS评分对膀胱癌精准治疗的价值
老了就应该尿频吗
外泌体长链非编码RNA在膀胱癌中的研究进展
非编码RNA在膀胱癌中的研究进展
Analysis of compatibility rules and mechanisms of traditional Chinese medicine for preventing and treating postoperative recurrence of bladder cancer
尿频都是前列腺炎引起的吗
别以为夏季饮水多尿频尿急就不当事
尿频、尿急 别轻易吃抗生素
膀胱的谎言——尿频、尿急、尿失禁
男女“尿频 尿急”科普书 9元领