恩度联合顺铂胸腔内注射治疗癌性胸水的疗效及安全性分析

饶晓军，龙剑，查国华，梅浪华，郑奇，李鹰飞

（江西省抚州市第一人民医院肿瘤内科，江西 抚州 344000）

恶性胸腔积液是由胸膜恶性肿瘤或胸膜转移引起，多见于消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌,胸水癌细胞检查有助于鉴别。恶性胸水病机复杂，目前认为与毛细血管通透性提高；淋巴回流障碍；肿瘤细胞释放蛋白因子渗出至胸腔；病变胸膜血管内皮生长因子（VEGF）大量分泌，侵犯胸膜后引发炎性反应，血液回流受阻；肿瘤细胞释放蛋白因子渗出至胸腔[1]。本病治疗难度大，一旦形成恶性胸腔积液预后不良。目前认为胸腔内化疗药物注射具有较好疗效，操作简单且起效更快。1971年Folkman教授首先提出新生血管是肿瘤生长重要基础，VEGF可促进内皮细胞分裂，提高血管通透性，是诱发胸水产生的重要因素[2]。我们采用恩度联合顺铂胸腔内注射治疗癌性胸水效果显著且安全可靠，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2008年10月～2011年9月于本院肿瘤科确诊为癌性胸水的80例患者纳入研究，采用随机数据表法进行分组。对照组男23例，女17例，年龄49～75岁，平均（59.43±6.76）岁。肿瘤发病部位：肺部35例，非肺部5例。分期：ⅢA期8例，ⅢB期12例，Ⅳ期20例。胸腔积液量：中量者26例，大量者14例；观察组男24例，女16例，年龄48～73岁，平均（60.08±6.43）岁。肿瘤发病部位：肺部33例，非肺部7例。分期：ⅢA期7例，ⅢB期13，Ⅳ期20例。胸腔积液量：中量者25例，大量者15例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。诊断标准参照《临床肿瘤内科手册》[3]：可见刺激性干咳，咳痰，胸闷胸痛，存在恶性肿瘤原发病灶，CT检查可提示占位，均行病理确诊。纳入标准：①符合诊断标准，KPS评分≥60分，预计生存期≥6个月，并已知情同意者；②均为初次治疗且所有患者纳入研究前经医学伦理会审核。排除标准:①肝肾功能、造血功能严重障碍者；②受试药物过敏者。

1.2 治疗方法 B超定位选择穿刺点，定位后对穿刺点附近皮肤行常规消毒，局麻完毕，置入穿刺针直至出现突破感即表明穿刺成功。自针芯缓慢将配套引导钢丝置入胸腔，然后将穿刺针缓慢退出，置入中心静脉导管，拔除导引钢丝，留置引流袋并行固定处理。对照组：顺铂（锦州九泰药业，生产批号H21020212），第1天、第8天时采用60 mg/m2+200 ml生理盐水配伍胸腔内注射。治疗组：联合恩度(山东先声麦得津，生产批号20131108)30 mg+200 ml生理盐水+顺铂60 mg/m2治疗。化疗前常规口服20 mg地塞米松，2次/d，连用3 d，化疗前30 min静推西咪替丁300 mg，苯海拉明50 mg，注意水化以免肾脏损伤，21 d为一个化疗周期，均行1个周期治疗。

1.3 观察指标 比较两组患者VEGF水平改善情况，清晨空腹采集肘静脉血，离心处理后用ELISA方法检测，试剂由芬兰Oiron公司提供，且同一批次；比较两组临床疗效[4]。完全缓解（CR）：治疗后患者已无胸腔积液；部分缓解（PR）：积液减少量不少于50%；稳定（NC）：减幅不足50%；进展（PD）：积液无明显变化。有效率（RR）为PR+CR总和；比较两组不良反应情况。

1.4 统计学方法 所收集数据SPSS 21.0统计分析，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用表示，组间比较采用t检验；以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VEGF比较 两组治疗前VEGF差异无统计学意义；治疗后，对照组VEGF水平未改善，治疗后观察组VEGF水平降低，且数值低于对照组，差异具有统计学意义（p＜0.05），见表1。

表1 两组VEGF比较（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

表1 两组VEGF比较（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

治疗后210.52±26.65 184.62±23.70 35.287＜0.05组别对照组观察组t值P值例数40 40治疗前216.72±28.63 211.37±27.72 0.793＞0.05

2.2 临床疗效比较 观察组总有效率67.50%（27/40），高于对照组的45.00%（18/40）（χ2=4.114，p＜0.05），见表2。

表2 临床疗效比较（n，%）Table 2 Comparison of clinical outcomes(n，%)

2.3 不良反应比较 两组不良反应主要为恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤和疲劳，各发生率无显著差异；两组Ⅲ+Ⅳ度不良反应发生率差异无统计学意义，见表3。

3 讨论

恶性胸腔积液见于晚期恶性肿瘤，多由肺癌引起，一旦出现恶性胸腔积液即提示着病情已到晚期，预后极差，可引起呼吸困难，并可因胸水消耗大量蛋白质及体液，给患者身心造成严重影响[5]。对于此类患者而言全身性治疗不良反应大，不少患者往往难以耐受，因此局部治疗的应用价值逐渐得到重视。恶性胸腔积液治疗方法较多，如胸穿引流、中药制剂或生物制剂等均应用较为普遍，但效果有限，国内外指南推荐证据级别低[6]。有学者指出对于恶性胸腔积液患者而言腔内给药具有重要意义，可使药物直接作用于胸膜，且药物经血液循环再次分布于肿瘤组织，起到“双通路治疗”目的[7]。

表3 不良反应比较（n，%）Table 3 Comparison of adverse reactions(n，%)

顺铂是临床常用的化疗药物，被广泛应用于胸腔内灌注治疗，可有效阻止癌细胞DNA复制及合成，杀灭肿瘤细胞的同时还可加速积液吸收，疗效已得到多项研究证实[8]。研究表明，新生血管生成在肿瘤增殖、生长过程中发挥着重要作用，肿瘤生长依赖于新生血管的建立，新生血管是肿瘤细胞获取养分的通道，并且提高肿瘤细胞向远处转移的能力。VEGF在新生血管形成中发挥着关键作用，因此通过抑制VEGF水平以抗肿瘤已经成为临床治疗的新思路。恩度是我国在该领域研制而成的首个血管内皮抑制素，可有效抑制肿瘤新生血管形成，使肿瘤细胞营养供应遭到阻断，并可使癌细胞调亡过程加速[9-10]。

本研究对照组单用顺铂胸腔内注射，观察组联合恩度治疗，结果显示观察组有效率77.50%，高于对照组的55.00%，证实了其显著疗效；治疗后对照组VEGF水平未见明显变化，观察组则较前降低，且明显低于对照组，新生血管得到抑制，而此很可能是取得显著疗效的关键；不良反应是评估化疗方案安全性的重要依据。本研究不良反应方面，两组不良反应均主要表现为恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤、疲劳，但两组发生率组间比较均无显著差异，提示恩度联合应用并不会增加不良反应发生几率。笔者还发现，两组不良反应Ⅲ度以上的患者比例较低，证实了顺铂胸腔注射给药的安全性。综上，笔者认为恩度联合顺铂胸腔内注射治疗癌性胸水效果显著，值得推广。