牛黄解毒片（丸）致过敏性休克文献分析

李树鹏 刘 永

牛黄解毒片（丸）是我国经典的清热解毒中药制剂，其因疗效显著、价格便宜，已纳入《国家基本药物目录（2012年版）》[1]。《中华人民共和国药典》（2015年版）收载的牛黄解毒片（丸）由牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草组成[2]，临床主要用于治疗咽喉肿痛、牙龈肿痛、口舌生疮及目赤肿痛等。牛黄解毒片（丸）临床应用非常广泛，但药品说明书中并未明确描述其不良反应。相关文献报道，牛黄解毒片（丸）的主要不良反应包括皮肤及其附件损伤、全身性损伤、神经和精神系统损伤等，其中最严重的不良反应为过敏性休克[3]。为了解牛黄解毒片（丸）致过敏性休克的特点及规律，通过文献检索，收集国内中文医学期刊有关过敏性休克的病例报道，对牛黄解毒片（丸）致过敏性休克的报道进行统计和分析，现报道如下。

1 资料与方法

以“牛黄解毒片/牛黄解毒丸”“休克”“过敏反应”等为检索词，在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台和中文期刊全文数据库进行检索，检索时间为自数据库建库至2018年4月30日。纳入标准：①国内公开发表的个案报道；②完整记录患者信息的个案报道。排除标准：①综述性文献和重复文献；②病历记载不完整的文献。共获得符合纳入标准的文献14篇[4-17]，共15例患者。仔细阅读文献全文，提取患者性别、年龄、原患疾病、给药剂量、用药至发生过敏性休克时间，以及过敏性休克的临床表现、治疗及转归等。

2 结果

2.1 年龄、性别及过敏史情况15例过敏性休克患者中，男12例（80.0%），女3例（20.0%）；年龄1.5～53岁，平均（31.3±1.5）岁，其中≤18岁2例，19～30岁6例，31～53岁7例。无药物过敏史者6例，未提及食物及药物过敏史者9例。

2.2 原患疾病15例过敏性休克患者原患疾病：牙龈肿痛4例，咽喉肿痛4例，大便干燥1例，感冒1例，上呼吸道感染1例，脂肪瘤切除1例，3例未记载原患疾病。

2.3 药物用法用量2015年版《中华人民共和国药典》规定的用法、用量为[2]：成人口服丸剂，1丸/次，2～3次/d；牛黄解毒片，0.9～1.2 g（0.3 g/片×3片，0.6 g/片×2片）/次，2～3次/d。15例患者中7例用法用量与《中华人民共和国药典》不符，其中每次4片给药5例，每次6片给药2例。

2.4 发生过敏性休克时间15例患者发生过敏性休克的时间为用药0～1 h。其中，≤10 min患者3例，11～30 min患者6例，31～60 min患者6例。

2.5 累及系统/器官及主要临床表现过敏性休克的临床表现主要以循环系统、皮肤及附件、神经肌肉系统损伤为主。见表1。

2.6 抢救措施及预后发生过敏性休克后给予肾上腺素、地塞米松、氢化可的松、异丙嗪、葡萄糖酸钙、多巴胺等药物抗休克治疗，其中 1例因伴喉水肿予以气管切开治疗。14例患者均恢复正常，1例病死。其中1 h内恢复正常者7例（最快5 min），2～72 h内恢复正常者4例，3例恢复时间不详。

3 讨论

3.1 过敏性休克影响因素分析

3.1.1 患者自身因素在牛黄解毒片（丸）致过敏性休克患者中，男、女比例为4:1，男性明显多于女性。大部分患者年龄为20～50岁，可能与用牛黄解毒片（丸）的适应证有关。1例1岁半患儿使用牛黄解毒片后发生过敏性休克而病死，由于牛黄解毒片（丸）儿童用药缺乏用药标准，同时其肝肾等代谢功能尚未成熟，对药物的敏感性相对较高，容易引发药物不良反应。9例患者未提及食物及药物过敏史者，建议用药前了解患者过敏史，以减少用药风险。

3.1.2 牛黄解毒片（丸）用法用量牛黄解毒片（丸）属中药制剂，应重视辨病用药和辩证用药。15例患者中，8例辨病用药，而大便干燥、感冒、上呼吸道感染及脂肪瘤切除等均不在用药范围内；仅1例辨证用药，其他牙龈肿痛及咽喉肿痛患者，未进行虚、实、寒、热辨证而直接用药，可增加用药风险。

15例患者中，7例超剂量使用，建议应按照规定标准执行用药剂量，避免发生不良反应。另外，需要注意的是，5例（33.3%）患者自行用药而发生过敏性休克。依据西班牙药物相关问题 Granada-Ⅱ分类法[18]，患者自行用药是引发用药安全性的重要因素。建议患者在购药时，应仔细咨询专业的医师或药师后再使用。

3.1.3 药物相关因素由于牛黄解毒片（丸）包括8味中药，成分较为复杂。有学者认为过敏性休克可能与雄黄有关[4]。雄黄若炮制、制备或储存不当，可导致雄黄中的砷作用于蛋白质而引起过敏，进而发生休克。另外，药品质量、辅料种类及制备工艺也是影响该药发生不良反应的重要因素。

表1 牛黄解毒片(丸)致过敏性休克临床表现

3.2 建议

3.2.1 加强合理用药重视辨证及辨病用药，在用药前应咨询专业的医师或药师，勿自行用药，对于儿童、老年人等特殊人群，应慎用或相应减少用药剂量，超量用药也是临床使用中存在的比较典型的问题。另外，牛黄解毒片（丸）不宜与强心苷类、阿司匹林类、酸盐类药物、中枢抑制剂、酶制剂、抗酸药、磺胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗菌药、噻嗪类利尿药等，以及其他含砷中药制剂联用[19]，要关注临床应用中的不合理用药配伍。

3.2.2 完善药物说明书目前，牛黄解毒片（丸）的说明书中“不良反应项”及“注意事项”仅描述“尚不明确”，“禁忌项”仅说明了孕妇禁用。近年来，国家食品药品监督管理总局日益重视中成药、中药注射剂的药物说明书的全面修改工作，如在2016年及2017年对感冒清制剂及生脉注射液的说明书进行了修订，修订内容包括增加警示语，修订不良反应、禁忌及注意事项等[20-21]。建议不断收集分析大量临床证据，对上市的中成药说明书定期进行修订，完善药物说明书，为医护工作者及患者提供了解药品的途径。

3.2.3 加强基础研究及改进制备工艺牛黄解毒片（丸）中的雄黄是影响牛黄解毒片（丸）安全性的重要因素之一[19]。有学者开展了去雄黄牛黄解毒片的药效学研究，结果表明其抗炎镇痛、抗流感病毒、抗菌及解热作用与等剂量的牛黄解毒片的作用相当[22]。但也有学者认为，不宜轻易将雄黄从牛黄解毒片（丸）中去除[23]，建议加强基础研究而决定其取舍。辅料种类及制备工艺均是影响牛黄解毒片（丸）不良反应发生的因素，要完善相关质量标准，不断提高牛黄解毒片（丸）制备工艺水平。