多柔比星脂质体一线用于老年淋巴瘤患者的临床疗效及安全性

胡晓雪 车宇萱 丁晓蕾

摘要 目的：探讨含多柔比星脂质体（PLD）的化疗方案一线用于老年淋巴瘤患者的疗效及安全性。方法：收治>65岁老年淋巴瘤患者68例，接受含PLD的化疗方案者38例，其中弥漫大B细胞淋巴瘤17例，滤泡型淋巴瘤7例，套细胞淋巴瘤6例，T细胞淋巴瘤5例。其他3例。结果：骨髓毒性是最常出现的不良反应，无患者死亡，优于对照组；心脏毒性反应总发生率低于对照组，由于不良反应引起的剂量减低和周期延迟例数差异有统计学意义。结论：含PLD的化疗方案在老年初治淋巴瘤患者中的临床疗效确切，而骨髓毒性和心脏毒性低，安全性较好，老年患者有更好的依从性。

关键词 多柔比星脂质体；淋巴瘤；老年患者；临床疗效；安全性

聚二乙醇多柔比星脂质体（PLD）为ADM的新剂型，适应证包括复发性卵巢癌和AIDS相关卡巴氏肉瘤。本研究评价将PLD替代ADM用于老年淋巴瘤一线治疗的临床疗效及安全性。

资料与方法

2013年4月-2015年3月收治初治的> 65岁老年淋巴瘤患者68例。接受含PLD的化疗方案者（PLD组）38例，均有病理诊断，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）17例，滤泡型淋巴瘤（FL）7例，套细胞淋巴瘤（MCL）6例，T细胞淋巴瘤5例，其他类型3例；男21例，女17例；年龄65 - 84岁，平均（71.3±4.2）岁。未接受含PLD的化疗方案者（non-PLD组）30例，其中DLBCL 16例，FL 5例，MCL 2例，T细胞淋巴瘤2例，其他类型5例；年龄65 - 86岁，平均（70.5±5.6）岁。所有患者均排除其他恶性肿瘤的情况，并符合化疗指征。

治疗方法：接受含PLD的化疗方案者38例中，采用CHOP样治疗方案33例，即環磷酰胺（CTX）600 - 750 mg/m2（d1静脉推注），多柔比星脂质体（PLD）40 mg（d1静脉推注），长春新碱（VCR）1.4 mg/m2（dl静脉推注），强的松80 - 100 mg（d1-5口服），每3周1个疗程，持续治疗4-6个疗程。有3例在此基础上联合足叶乙苷（VP-16）100 mg（d6-8口服），还有2例囚神经毒性未联合使用VCR。CD20+B细胞淋巴瘤中有24例同时联合了利妥昔单抗。未接受含PLD的化疗方案者30例，其中CHOP或者mini-CHOP方案28例，其他方案2例，15例联合了利妥昔单抗。每周期均评价骨髓毒性、胃肠道反应、心脏毒性等。疗效判断依据IWG2007疗效评价标准。

统计学方法：用专业统计学软件SPSS 21.0分析两组患者的数据，计数资料之间的比较用x-检验；P< 0.05表示差异有统汁学意义。

结果

38例初治淋巴瘤PLD组患者治疗的总有效率68.42%（26/38），而不含PLD化疗方案者疗效66.67%（20/30），两者差异无统计学意义（P>0.05）；1年、2年生存率分别为71.05%（27/38）、47.37%（18/38），与non-PLD组的60%（18/30）、43.33%（13/30）亦无差异，见表1。

骨髓毒性是最常出现不良反应，PLD组的3-4度粒细胞减少和血小板减少发生率分别为73.68%（28/38）、21.05%（8/38），与non-PLD组的83.33%（25/30）、26.67%（8/30）相比，差异无统汁学意义；但PLD组的骨髓毒性恢复至正常的时间为（8.51±2.87）d，无一例相关性死亡，优于non-PLD组的f11.38±3.16）d（P<0.05），有2例相关性死亡；心脏毒性反应（包括充血性心力衰竭、房室传导阻滞和阵发性房性心动过速等），PLD组总发生率15.79% （6/38），较non-PLD组的53.33% （16/30），差异有统计学意义（P<0.05）；其他不良反应，如胃肠道反应、周围感觉神经病变、肺部感染、脱发和肝脏毒性的发生率与non-PLD组相比，差异无统计学意义fP>0.05），但在深静脉血栓形成方面，含PLD的化疗方案观察组明显少于对照组（2.63%VS 16.67%），差异无统计学意义，见表2。

由于不良反应引起的化疗剂量减低和周期延迟例数方面，两组的发生率分别为44.77% （17/38）、83.33% （25/30），差异有统计学意义（P<0.05），而这些事件通常发生在第2到第6周期；PLD组总的完成计划周期数179个，平均4.71个，优于non-PLD组的115和3.83个（P<0.05）；PLD组有2例不良事件相关性死亡，而non-PLD组有3例。

讨论

ADM是目前恶性淋巴瘤的常用化疗药物，由于其骨髓毒性、心脏毒性较明显，老年患者临床应用受到很大限制，因而针对这类老年人群需要高效低毒的新药。脂质体是常用的抗肿瘤药物载体，具有免疫原性小、可包埋运载水溶和脂溶性药物、药物释放速度慢和药效持续时间长等优点。PLD为ADM的新剂型，其亲水性明显提高，药物的体内循环时间明显延长，相应不良反应也大大减少。目前已用于妇科肿瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤和AIDS相关卡波西肉瘤的治疗。

本研究探讨了含PLD的化疗方案用于老年淋巴瘤患者的临床疗效及安全性，本组患者的主要年龄分布在65 - 86岁，且24.6%的患者存在有心血管基础疾病或者心电图异常改变，心脏毒性值得关注。本研究分为PLD组和non-PLD组，在近期疗效和2年生存率方面虽然PLD组有轻微优势，但差异没有统计学意义。而在文献中，含PLD的CHOP样化疗方案是有生存获益的，本研究的结果可能与本组数据的样本量较小有关。

但在主要观察的骨髓毒性和心脏毒性方面，PLD组和non-PLD组均有差异性。PLD组不仅有更少的严重骨髓毒性且恢复至正常的时间更优；心脏毒性反应更多地发生在non-PLD组；再次验证了由于PLD表面包裹高分子聚乙二醇，能够减少网状内皮系统对其进行吞噬，在心肌组织的毛细血管结合处不易被释放，从而减少心肌细胞的吸收和毒性反应。因此，PLD组有更少的化疗剂量减低和周期延迟例数，从而保证了治疗顺利进行，更符合我国老年患者的情况。

综上所述，含PLD的化疗方案较未含PLD的方案在老年淋巴瘤一线化疗的临床疗效确切，骨髓毒性和心脏毒性小，安全性高，可以更好地完成治疗周期，是临床优选方案。由于本研究的病例数较少，在临床疗效方面仍需要更大规模的研究。