蜱传饶氏立克次体感染致脑膜炎1例

谢松松， 王远志， 鲁晓擘， 郑嵘炅， 周 延， 左维泽， 王 茜， 张跃新

立克次体病（rickettsiosis）是一组由立克次体（Rickettsiae）感染引起的急性传染病。它是一类严重威胁人类健康的人畜共患自然疫源性疾病。该病多发生在热带与亚热带国家和地区。本文报道1例蜱咬伤后以发热、脑膜炎为主要表现，应用PCR技术在患者外周血中检测到饶氏立克次体核酸而确诊，现将结果报道如下。

1 临床资料

患者男，36岁。哈萨克族，牧民。以“蜱虫叮咬后8 d，发热伴头痛、头晕5 d”为主诉，于2017年6月3日入住本院。患者8 d前被蜱虫叮咬左颞部，自行将昆虫拔出，初期未出现任何不适，3 d后出现发热，体温波动于38.0～41.0 ℃，伴出汗，头痛、头晕，感乏力、纳差，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，无肌肉酸痛、关节肿痛等不适。就诊社区诊所给予退热、补液对症治疗，症状无好转。入院前1 d，患者出现胸闷、气短，右侧眼睑下垂，肢体无力，遂就诊于我院。体格检查：体温40 ℃，表情淡漠，嗜睡状态，左颞侧可见结痂，心、肺、腹检查未见异常。左侧肢体肌力4级，颈部强直，克氏征阳性，布氏征阳性。2017年6月3日血常规检测：白细胞计数20.2×109/L，中性粒细胞百分比0.872，嗜酸粒细胞百分比0。血沉54 mm/h。脑脊液检查：压力200 mmH2O，外观无色透明，潘氏试验弱阳性，腺苷脱氨酶2.15 U/L，糖3.2 mmol/ L，氯化物117.1 mmol/L，蛋白定量0.93 g/L，白细胞总数300.0×106/L。头颅CT：脑内多发异常信号。考虑“病毒性脑膜炎（病原体未明）”，经验性给予莫西沙星（0.4 g，静脉滴注 1次/d）治疗4 d，地塞米松抗颅内炎性水肿，甘露醇、甘油果糖降颅内压等对症支持治疗，体温波动于38.5～39.5 ℃。6月6日复查血常规：白细胞计数18.5×109/L，中性粒细胞百分比0.787，嗜酸性粒细胞百分比0.001。患者外周血及蜱虫体内提取核酸（用PCR技术扩增检出434 bp的基因片段），用PCR技术进行17 kDa基因扩增：外围上游引物序列 5'-GCTTTACAAAATTCTAAAAACCATATA-3'，下游引物序列 5'-TGTCTATCAATTCAACTTGCCGT T-3'；内围上游引物序列 5'-G C T C T T GCAACTTCTATGTT-3'，下游引物序列 5'-CATT GTTCGTCAGGTTGGCG-3'，检出434 bp的基因片段。结果显示：立克次体（见图1）。阳性 PCR产物送至上海生工公司测序，并上传至GenBank，登录号为MG190330，经BLAST比对与参考序列（登录号为MF002525）同源性达100%（434/434）。遂停用莫西沙星，改为头孢曲松钠抗感染治疗（2 g，静脉滴注， 1次/d），联合多西环素片（0.1 g，口服，2次/d）治疗10 d。患者体温恢复正常，头痛、头晕消失，神志恢复，各项感染指标恢复正常，顺利出院。2个月后电话随访，患者恢复顺利无不适。6个月后复查头颅CT未见异常。

图1 患者和蜱虫的外周血DNA扩增片段Figure 1 Agarose gel stained with ethidium bromide showing ampli fi ed fragment from the infected man and the tick

2 讨论

新发传染病（emerging infectious diseases，EID）在世界各国都是一个非常重要的公共卫生问题。研究表明，新发传染病中有3/4是人畜共患疾病[2]。蜱作为传播媒介可引起病毒性疾病、螺旋体病、立克次体病等多种虫媒传染病。近年来随着对新发传染病的重视，蜱传立克次体病（Tickborne rickettsial diseases，TBRD）逐渐成为研究的热点。郭利萍等[3]在2015－2017年于新疆边境地区14个县市采集的1 279只蜱中共检出立克次体528份，阳性率为41.28%，并且检出饶氏立克次体、马赛立克次体、埃氏立克次体、斯洛伐克立克次体、西伯利亚立克次体、康氏立克次体印度亚种和暂定巴布瑞立克次体共7种立克次体，各边境县市立克次体携带率在6.25%～77.92%，各蜱种立克次体携带率为6.25%～46.10%。说明新疆蜱虫界中已存在对人类致病的立克次体，应引起临床医师的重视，当人类被蜱虫叮咬而发病后要想到立克次体感染的可能。

本例患者被蜱虫叮咬左颞部后，出现发热、头痛、头晕，逐渐进展为嗜睡状态，白细胞计数明显升高，中性粒细胞百分比偏高，嗜酸粒细胞百分比下降为0；血沉偏快；脑脊液压力升高，糖正常，氯化物低下，白细胞总数升高，蛋白定量升高。根据患者的临床表现及脑脊液检测符合蜱咬伤合并脑膜炎的诊断。但是蜱传疾病可引起多种病原体感染，因此，本课题组对患者外周血及蜱虫提取核酸进行PCR技术检测[1]，鉴定为立克次体阳性。

饶氏立克次体是立克次体属的一个新种，2008年由Oleg Mediannikov和Pierre-Edouard Fournier最早在俄罗斯和法国的革蜱属检测出并得以命名[4]。中国新疆首次从革蜱属中检测到饶氏立克次体是在2012年[5]。国外已有蜱传饶氏立克次体感染人类发病的报道[6]，但例数较少，且未对其治疗进行详细阐述。国内至今未见饶氏立克次体感染人类引起发病的报道。立克次体病是一类重要的人畜共患疾病，其病原体在自然界动物宿主与传播媒介（蜱、螨、蚤等）中维持循环。这些传播媒介的地理分布及活动季节决定了人类的发病地区与时间。研究表明，90%～93%立克次体病好发于4月到9月。立克次体主要感染人体的血管内皮细胞，很少累及平滑肌细胞。立克次体感染引起小动脉炎可导致斑丘疹和淤点的出现。发生在脑部和肺脏的血管炎病情凶险，常可引起死亡[7]。蜱咬伤后发生立克次体感染的潜伏期约为5～10 d[8]。初期表现无特异性，为发热、畏寒、头痛、肌痛和乏力。侵犯脑血管后，常表现为脑脊液细胞数增多，蛋白升高，糖正常。多西环素是治疗蜱传立克次体病的首选药物，成人为100 mg/次，2次/d，儿童为每次2.2 mg/kg，2次/d口服或静脉输注，用药疗程为5～7 d或体温正常后3 d。有并发症的患者可适当延长疗程[7]。本例患者有明确的蜱咬伤病史，症状、体征及实验室检查符合蜱传疾病的表现，该患者能得到及时化验检查，早期用药，预后良好，有赖于课题组成员前期对蜱传立克次体病的研究。美国疾病预防与控制中心对蜱传立克次体病的诊疗原则中多次强调，蜱传立克次体病的临床表现与脑膜炎球菌感染极为相似，不易鉴别，此时可经验性同时给予抗立克次体和抗脑膜炎球菌治疗。如多西环素联合头孢曲松或者其他抗脑膜炎球菌的药物。此外，诊疗原则要求，对高度怀疑立克次体病时，及时采用四环素类药物进行经验治疗，而无须等到实验室检测结果，因为延迟治疗可导致疾病加重甚至死亡。如患者高热在24～48 h缓解，对诊断有重要意义，如发热不退，则可基本排除立克次体病[7]。根据以上诊疗原则，本例患者在入院当日即可经验性给予多西环素抗感染治疗，同时观察用药后反应及完善各项化验检查，以便争取早期治疗的时机。

从本病例分析及文献回顾中可以看出，疾病早期诊断，有利于制定合理用药方案。治疗的关键是抗感染和改善脑膜炎症状，在化验结果回报之前，即可经验性使用针对病原的多西环素和针对颅内感染的头孢曲松的联合，使感染迅速得到控制；此外，甘露醇和甘油果糖的降颅内压作用，以及地塞米松减轻颅内炎性反应和抗颅内水肿的使用使脑膜炎症状得到迅速改善，最终患者病情好转并顺利出院。