海南地区120例类鼻疽病临床分型及特点

谢 甜， 王旭明， 王 敏， 黄奕江

类鼻疽病是由类鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei） 所致的人畜共患病[1]，主要分布在热带和亚热带地区如我国海南省环岛周边地带、广东省雷州半岛[2]和澳大利亚北部及泰国东北部等[3]。类鼻疽病的临床表现复杂多变，有“似百样病”之称，有文献将该病分为急性型、亚急性型、慢性型和亚临床型[4]。也有将其分为多感染灶的脓毒症、局限感染的脓毒症、血培养阴性的局限性感染、无局灶感染性脓毒症4种类型[5]。国内既往针对类鼻疽病的回顾性分析主要是总结患者年龄、合并疾病、病死率、复发率、耐药率等整体特征。本文收集海南省人民医院2010－2016年住院确诊为类鼻疽伯克霍尔德菌感染病例，按临床特点分为急性型、亚急性型、慢性型，并分别总结总体特征和各型特点如下。

1 材料与方法

1.1 材料来源

收集本院2010年1月－2016年10月住院期间确诊的类鼻疽病患者作为研究对象，纳入标准为经血、痰、尿、胸水、心包积液、脓液及分泌物、外科手术标本等体液及组织培养出类鼻疽伯克霍尔德菌，并经过抗生素治疗（依据药敏结果先静脉使用头孢他啶、亚胺培南或美罗培南，后续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑）及相应对症治疗的患者。包括患者的临床资料、出院后电话随访，随访时间为出院后1～2年，主要为出院后1年内复发情况。

1.2 细菌培养和药敏试验

分离菌的血培养基选用上海奥普生物制药有限公司生产的奥淼双相血培养瓶，细菌分离采用羊血平皿和巧克力平皿，细菌鉴定使用法国生物梅里埃VITEK-32全自动微生物分析仪，药敏试验按美国临床和实验室标准化协会（CLSI）推荐的微量肉汤法进行，结果判定参照CLSI抗菌药物敏感性试验执行标准。

1.3 分组

将患者按照发病时间、严重程度、病变部位分为3组：①急性型，指入院时病程2周以内，符合以下2项及2项以上体征：体温＞38 ℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸频率＞20 次/min或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；外周血白细胞计数＞12.0×109/L或＜4.0×109/L，或未熟粒细胞比率＞0.10。②亚急性型，指入院时病程2～4周，主要表现为肺部感染、骨关节感染、泌尿系感染。③慢性型，指病程4周及以上，无发热等明显临床症状，查体或辅助检查发现浅深脏器脓肿为主要表现。

1.4 统计学方法

分别统计3组临床类型患者的发病年龄、病死率、复发率、合并基础疾病及治疗依从性情况，各组间数据比较应用SPSS11.0软件进行检验统计分析。3组间差异比较采用Fisher's Exact Test，P＜0.05为差异有统计学意义。两两比较采用χ2检验，经校正检验水准后P＜0.016 7为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特征

共纳入患者120例，其中男105例，女15例，年龄9～74岁，平均50.8岁，汉族115例，黎族5例。农民80例占66.7%（80/120），建筑业9例，畜牧养殖业5例，其他行业26例占21.7%（26/120）。首诊入院科室为感染科27例，呼吸内科14例，内分泌科12例，烧伤与皮肤修复外科11例，急诊内科病房10例，耳鼻咽喉头颈外科7例，其他科室39例。入院到第1次得到培养阳性结果的时间为2～10 d（平均4.6 d），住院时间为2～78 d（平均21.4 d）。患者主要分布于海南岛沿海市县，其中位于海南省西部的东方市占23.3%（28/120），北部的海口市占16.7%（20/120）。死亡患者17例，其中12例为住院过程中死亡，5例因病情危重放弃治疗自动出院，后随访结果为出院后24～96 h内死亡，视同为因本病死亡。120株细菌分别培养自血液、痰液、心包积液、胸腔积液、尿、脓液、胎盘、外科手术标本。药敏试验结果中8株对磺胺类耐药，1株对头孢他啶耐药；对亚胺培南均敏感。

2.2 临床经过

120例患者中亚急性型组83例，慢性型组18例，急性型组19例。①急性型病死率最高，发病年龄以40～60岁为主，合并糖尿病、肝硬化、慢性肾功能不全、使用激素或免疫抑制剂等基础疾病比例最高，该组中73.8%（14/19）患者合并有糖尿病，临床表现主要为发热、气促、意识障碍、脓毒性休克。②亚急性型最为常见，主要表现为发热、咳嗽、咯痰、骨关节疼痛红肿、腹痛、腰痛、皮肤软组织溃疡感染等，其中表现为肺部感染者影像学表现以肺部斑片实变影、胸腔积液、肺部空洞为主。③慢性型平均年龄较轻，合并基础疾病比例最低，主要表现为颈部、耳周、腮腺、睾丸、肝脾脓肿，病程较长，主要于体检时发现，但病原菌清除治疗依从性较低。

2.3 统计学分析

3组患者的平均年龄分布见表1。Fisher's Exact Test：P=0.003，＜0.05，差异有统计学意义。3组年龄分布比较，经两两比较得出（校正的检验水准为α=0.05/3=0.016 7）：亚急性组与慢性组，P=0.019，两组年龄分布差异无统计学意义；亚急性组与急性组，P=0.036，两组年龄分布差异无统计学意义；慢性组与急性组，P=0.008，两组年龄分布差异有统计学意义，慢性组年龄偏低，急性组年龄偏高 。

表1 各组间年龄分布情况Table 1 Age distribution in terms of disease onset

3组患者的病死率及合并基础疾病情况见表2。Fisher's Exact Test：P＜0.001差异具有统计学意义。3组病死率比较：亚急性组与慢性组，χ2=0.586，P=0.444，差异无统计学意义；亚急性组与急性组，χ2=18.680，P＜0.001，差异有统计学意义，急性组患者病死率高于亚急性组；慢性组与急性组：χ2=10.451，P=0.001，差异有统计学意义，急性组高于慢性组。

Fisher's Exact Test：P=0.004，差异具有统计学意义。3组合并症发生率不同或不全相同，经两两比较得出，卡方检验 （校正的检验水准为α=0.05/3=0.016 7）：亚急性组与慢性组，χ2=9.236P=0.002，两组差异具有统计学意义，亚急性组高于慢性组；亚急性组与急性组，χ2=0.001，P=1.000，两组差异无统计学意义；慢性组与急性组，χ2=6.414，P=0.011，差异有统计学意义，急性组高于慢性组。

表2 各组间病死率及合并基础疾病比例Table 2 Mortality and comorbidities of patients in terms of disease type

3组患者的疾病复发及治疗依从性见表3。Kruskal Wallis H Test：χ2=0.531，P=0.767， 3组复发率差异无统计学意义。3组治疗依从性的差异有统计学意义。经两两比较得出（校正的检验水准为α=0.05/3=0.016 7）：亚急性组与慢性组，χ2=10.072，P=0.002，差异有统计学意义，亚急性组依从性高于慢性组；亚急性组与急性组，χ2=0.000，P=1.000，两组依从性差异无统计学意义；慢性组与急性组：χ2=2.320，P=0.128，两组依从性差异无统计学意义。

表3 各组复发及治疗依从性情况Table 3 Treatment compliance and relapse of melioidosis in terms of disease type

3 讨论

类鼻疽伯克霍尔德菌是人类鼻疽病的致病原，该细菌进入机体后聚集在脾、肝和局部淋巴结，被天然免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞摄取、呈递抗原。类鼻疽伯克霍尔德菌能通过一系列逃逸机制阻止内吞体与溶酶体的融合以及吞噬体的化学修饰，将巨噬细胞、中性粒细胞甚至非吞噬细胞作为复制、生存的环境和营养来源，破坏宿主免疫[6]。类鼻疽伯克霍尔德菌毒力因子及其分泌的外毒素是导致其致病的关键[5]。该病主要分布于南北纬20°之间的热带和亚热带地区[7]，具有高致病性、强抵抗力和气溶胶传播的特性，可作为潜在的生物武器，被WHO 列为B类生物恐怖剂，对公共卫生安全造成巨大潜在威胁[1]。随着人口流动迁徙，我国已有青海、重庆等地先后报道输入性类鼻疽病[8-9]，海南作为国际旅游岛吸引了越来越多的游客，而非疫区医务工作者缺乏对该病的认识，如患者返回居住地发病就医时容易误诊，因此更需要提高对该病的认识。糖尿病、酗酒、肾脏疾病、恶性肿瘤、类固醇治疗等导致免疫功能低下疾病和结核感染都是类鼻疽发病的高危因素[10]。该病临床表现多样，病情进展迅速，病死率和复发率高，主要表现为急性型、亚急性型、慢性型及亚临床型，最主要的死亡原因是严重脓毒血症及由此导致的脏器功能衰竭[11]。Raja等[12]报道类鼻疽病临床表现以局限性感染和暴发性脓毒症为主。局限性类鼻疽病可表现为急性化脓性病变、浅深部脓肿、心包炎、骨关节炎、前列腺脓肿等。暴发性脓毒症类鼻疽病临床表现与其他革兰阴性菌脓毒症相似，尽管使用有效的抗生素，病死率仍高达40%～75%。不同国家和地区的类鼻疽病发病部位差别显著，澳大利亚常见泌尿生殖系统感染，前列腺脓肿的比例高达18%，泰国鲜见报道；化脓性腮腺炎在泰国儿童类鼻疽病中的发生率高达30%～40%，而澳大利亚未见报道；中枢神经系统类鼻疽病在澳大利亚北部较为常见；高达4%，死亡率极高[4]。

针对类鼻疽病的规范化、个体化的抗菌药物治疗方案十分重要，澳大利亚类鼻疽病治疗方案分为初期强化治疗和后期病原菌清除治疗。初期强化治疗的一线药物至少包含头孢他啶或亚胺培南、美罗培南等，而β内酰胺酶抑制剂（ 阿莫西林-克拉维酸） 则作为二线药物，静脉用药1～2周。如果有化脓性感染并发症，则延长至6周。病原菌清除治疗可采用口服包括甲氧苄啶-磺胺甲唑和阿莫西林-克拉维酸3～6个月[3]。有研究表明，亚胺培南对类鼻疽伯克霍尔德菌的抗菌活性强于美罗培南，强化期治疗首选亚胺培南[13]。

海南省是我国类鼻疽病高发地区，本文总结自2010年1月－2016年12月我院确诊类鼻疽病的120例患者临床特点，与钟有清等[14]报道的结果类似，患者主要来自海南岛沿海县市，主要因沿海县市恶劣气候如暴雨、台风等破坏生态环境打破类鼻疽伯克霍尔德菌的微生态平衡，导致疾病散发，甚至暴发流行。男性、农民及渔业、建筑业工作者、合并糖尿病或肝硬化为高危因素。按其临床特点分为亚急性组、慢性组、急性组。急性组就诊时症状主要以意识障碍、呼吸衰竭为主，即便在短期内确诊及使用有效抗菌药物后病死率仍高达52.6%。亚急性组临床最为常见，表现多样，为肺部感染、骨关节感染、反复发热、泌尿道感染等，其中肺部影像学表现包括肺部团块、斑片实变、空洞形成、胸腔积液，需要与肺癌、肺结核等相鉴别。慢性型组年龄偏低，主要以肝脾脓肿、颈部及耳后脓肿、腮腺脓肿、睾丸脓肿为主。本次收集的病例中无一例前列腺脓肿和中枢神经系统感染，而腮腺脓肿较为常见，这与泰国的报道类似[4]。在针对病原菌清除规律口服甲氧苄啶-磺胺甲唑至少3个月的治疗依从性方面，慢性组低于亚急性组，推测可能与该部分患者合并基础疾病比例低、临床症状不明显以及就诊科室医师对类鼻疽病的认识不够有关。尽管病死率较低，但一旦宿主出现免疫功能下降，可能出现急性脓毒症甚至危及生命，增加患者及社会的医疗负担，该组患者主要就诊于耳鼻喉咽喉头颈外科、肝胆外科、泌尿外科等，因此以上科室医务工作者需加强对类鼻疽病的认识。

国外报道的类鼻疽病中的亚临床型患者定义为无明显临床症状或影像学检查异常，而仅在血液或其他体液培养阳性，由于本文纳入的病例均有临床症状或检查异常，因此本组120例住院患者中无亚临床型，是不足之处。该型患者主要分布于疫区有基础疾病的人群中，致病菌量少、毒力弱或宿主免疫功能正常是其不发病的主要原因，但一旦出现宿主免疫功能低下，则可能出现各种临床症状，因此，需要针对疫区高危人群进行筛查、治疗和随访监测，将其纳入类鼻疽病的长期管理。总体来说，类鼻疽病是热带亚热带地区的常见病及多发病，急性型患者年龄偏高、病死率偏高，亚急性型临床最为常见，慢性型平均年龄较轻、合并基础疾病比例最低，但病原菌清除治疗依从性较低。应加强对各临床类型的认识，提高对该病的诊治水平，进而降低病死率及复发率。