子痫前期与儿童自闭症发生风险相关性Meta分析

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儿童自闭症(autism spectrum disorder，ASD)是一种严重的精神发育障碍性疾病，以语言障碍、社交障碍和刻板狭小兴趣取向为特征，是广泛性发育障碍(PDD)的一种亚型，男性多见，多起病于婴幼儿期。美国疾病控制中心的最近一项调查估计，在每68名美国儿童中就有1例患有ASD及相关疾病[1]，男女比例为(4～8):1。国内对儿童ASD的患病率报道普遍较低，大多低于2‰，这可能与儿童ASD的定义方法和调查方法不同有关。儿童ASD是婴幼儿常见的广泛性发育障碍，给社会和家庭带来了沉重的负担，因此，迫切需要探索儿童ASD的危险因素。在过去的几十年里，许多研究探讨了母孕期及围产期不良因素与儿童ASD的关系，其中Dalman在1999年的研究报道了子痫前期可能是儿童ASD的独立危险因素。

子痫前期定义为怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿，又可称为先兆子痫，为妊娠期特发疾病，可影响机体各器官系统。子痫前期是围产期严重的妊娠并发症之一。国外报道孕妇子痫前期的发病率约为3%～5%[2]。国内报道约为9.4%[3]。子痫前期也是妊娠高血压疾病之一，严重威胁着母儿健康，尤其是重度子痫前期，不及时治疗可造成孕产妇死亡。因此，研究子痫前期与儿童ASD的相关性有重要意义。曾有研究表明子痫前期可增加儿童ASD的发生风险[4]，但也有研究显示两者无相关性[5]。故而，子痫前期与儿童ASD发生风险的相关性，仍然是一个重要的临床问题。本文系统地回顾并进行了Meta分析，对其加以更准确的评估，为临床实践提供循证医学依据。

1资料与方法

1.1资料检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane database、Web of Science等数据库，检索时限从1950年1月至2016年9月，查找有关孕妇子痫前期与儿童ASD的研究，同时追索相关文献的参考文献，文种限中文和英文。中文检索词包括“子痫前期”“妊娠期高血压疾病”“孤独症”“自闭症”，英文检索词为“preeclampsia”“hypertensive disorder complicating pregnancy”“autism”“children autism”“childhood autism”“infantile autism”。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准

①研究类型：病例对照研究、队列研究或随机对照试验；②研究对象：确诊子痫前期的妊娠孕妇，结局为儿童ASD。

1.2.2排除标准

①无正常孕妇分组或者正常孕妇分组来源于其他文献；②无可用数据或数据明显错误的文献；③对重复发表的文献，仅收集选择研究方法描述最详细、数据最完整的研究数据；④综述、病例报告、病例分析。

1.3试验筛选及资料提取

由两名评价员以双盲方式独立阅读标题和摘要，排除明显不符合标准的研究，阅读可能符合纳入标准的全文文献，判断是否符合纳入标准，并交叉核对纳入文献。如有分歧由第三方协助解决。资料提取内容包括①一般信息：编号、评价员、文献题目、第一作者、发表年份、国家(地区)、研究类型及文献原始出处、子痫前期确定方法、儿童ASD定义、混杂因素匹配；②受试对象：各组人数、研究对象数据来源、失访人数、年龄；③队列研究方法：暴露队列的代表性、非暴露组的选择、暴露的定义、研究开始时结果是否出现、结局事件的评估、随访时间、随访完整性；④病例对照研究方法：病例的定义、病例的代表性、对照的选择、对照的定义、暴露的确定、无应答率；⑤ASD儿童组和正常儿童组中其母亲发生子痫前期的例数；⑥研究结果。

1.4文献质量评价

两名评价员通过基于非随机对照研究的评价量表The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分表分别对纳入研究进行质量评价。该量表满分为9分，分别从研究人群选择、可比性、结局三方面进行评分，除了可比性为2分外，其余项目每条标准均为1分。本研究将1～3分、4～6分，7～9分分别视为低、中、高质量的文献。

1.5统计学方法

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。采用比值比(OR)及相应的95%置信区间(CI)评价子痫前期与儿童ASD发生风险的相关性。从研究中提取OR及95%CI进行Meta分析。用Cochran Q检验和Higgins I-squared统计检验检测研究的异质性。采用敏感性分析探索研究之间异质性的来源。I2<50%和P>0.1表示无显著异质性。采用固定效应模型计算合并效应量，否则，采用随机效应模型。采用亚组分析进一步探讨儿童ASD与妊娠期高血压疾病临床分类、统计方法、样本大小、儿童性别、地理国籍之间的关系。

2结果

2.1纳入文献的选择及特征

通过标题和摘要对1 023篇文献进行筛选，初步评估后排除957篇文献，剩66篇文献。阅读剩下的文献后再排除31篇文献(短篇论著、评论、评述)，余下35篇文献。对余下文献进行全文分析，再排除11篇文献(9篇数据部分缺失，2篇混杂因素无匹配)。最后纳入24篇文献，其中19篇文献报导了子痫前期与儿童ASD的发生风险，7篇文献报道了妊娠期高血压疾病与儿童ASD的发生风险。纳入和排除文献的流程见图1。纳入文献信息见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果(NOS评分)见表2。

图1 文献检索筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

注：发育迟缓(developmental delays，DD)；未提及(not referred，NR)；美国(United States of America，USA)；国际疾病分类(international classification of diseases，ICD)；诊断与统计手册(diagnostic and statistical manual，DSM)；自闭症诊断访谈修正(autism diagnostic interview-revised，ADI-R)；自闭症诊断观察计划(autism diagnostic observation schedule，ADOS)；“-”为无数据(none data)。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

注：*为该特征存在；×为该特征不存在；得分可分为0分(×)、1分(*)。

2.2 Meta分析结果

2.2.1子痫前期与儿童自闭症的关系

在纳入的24项研究中，自闭症儿童合计81 384例，同期正常儿童合计7 250 091例；分析结果显示，孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险显著增高，差异有统计学意义(OR=1.44，95%CI：1.24～1.67，P<0.01)，见图2。经检验，纳入研究的异质性为I2=77.0%，P<0.001。

2.2.2亚组分析情况

①妊娠期高血压疾病临床分类(子痫前期或高血压)：分析结果显示，孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险显著增高，差异有统计学意义(OR=1.31，95%CI：1.11～1.53，P<0.01)；孕妇发生高血压，其儿童发生自闭症的风险也显著增高，差异有统计学意义(OR=1.74，95%CI：1.44～2.10，P<0.01)。②研究类型(队列研究或病例对照研究)：分析结果显示，队列研究和病例对照研究中孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险均显著增高，差异均有统计学意义(OR=1.28，95%CI：1.01～1.61，P<0.01；OR=1.57，95%CI：1.30～1.88，P<0.01)。③样本大小(小于8 000或大于8 000)：分析结果显示，样本量小于8 000或大于8 000组中，孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险均显著增高，差异均有统计学意义(OR=1.31，95%CI：1.02～1.67，P<0.01；OR=1.58，95%CI：1.31～1.90，P<0.01)。④儿童性别(匹配或未匹配)：分析结果显示，性别匹配组与不匹配组孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险均显著增高，差异均有统计学意义(OR=1.42，95%CI：1.16～1.75，P<0.01；OR=1.45，95%CI：1.13～1.86，P<0.01)；⑤儿童年龄(匹配或未匹配)：分析结果显示，年龄匹配组与不匹配组孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险均显著增高，差异均有统计学意义(OR=1.55，95%CI：1.28～1.87，P<0.01；OR=1.28，95%CI：1.00～1.63，P<0.01)。⑥国籍(美国或其他国家地区)：分析结果显示，不论美国还是其他国家孕妇发生子痫前期，其儿童发生自闭症的风险均显著增高，差异均有统计学意义(OR=1.64，95%CI：1.33～2.03，P<0.01；OR=1.31，95%CI：1.08～2.58，P<0.01)。具体结果见表3。

表3 子痫前期与自闭症相关性的亚组分析

注：OR为比值比(odds ratio)；LCI为可信区间下限(low confidence interval)；HCI为可信区间上限(high confidence interval)；*为两篇研究(Stein D，2006年；Moore G S，2012年)分别报道了自闭症与高血压、子痫前期的相关性。

2.2.3偏倚风险评估

对所纳入的研究做漏斗图，结果表示无明显发表偏倚，见图3。采用Egger’s和Begger’s回归检验进行发表偏倚分析，结果P=0.901、P=0.174，表示无明显发表偏倚。

2.2.4敏感性分析

对纳入的研究进行敏感性分析，依次逐一剔除研究后，异质性未发生改变，各合并效应量OR无明显改变，结果与剔除前总体趋势一致，见图4。

图3 子痫前期与自闭症Meta分析漏斗图

图4 子痫前期与自闭症Meta分析敏感性分析图

3讨论

3.1研究背景

儿童自闭症是婴幼儿最严重的精神发育障碍性疾病之一，各国学者对自闭症病因的研究极为关注。以往资料表明，子痫前期可增加儿童自闭症发生的风险[7，11，26]；也有研究显示，子痫前期与儿童自闭症之间差异无统计学意义[6，13，21]，但是由于分析样本数有限，可能造成结果的差异。有38%的自闭症儿童不能独立生活，给社会和家庭带来沉重的负担，明确子痫前期与儿童自闭症发生风险的相关性，将会有重要的临床和社会意义。因此，本文对所有相关文献进行荟萃分析，研究结果表明子痫前期将增加儿童自闭症的发生风险。

3.2子痫前期增加儿童自闭症风险相关机制

子痫前期增加儿童自闭症发生风险的机制主要与子痫前期增加血管损伤、增强系统性炎症反应、限制胎盘的氧气和养分转移、增加胎儿生长受限和进行性低氧血症发生风险等有关。第一，子痫前期发生的中心环节是内皮细胞的受损，而导致母体内皮细胞的损伤和内皮功能失调的主要成分是胎盘来源过多的血管内皮生长因子的可溶性受体-1。可溶性受体-1的增多导致血管内皮生长因子降低，从而使其在促进血管发生、形成和维持功能方面的作用减弱，并引起严重的胎儿和胎盘水肿，这直接增加了儿童心血管和神经管缺陷的风险，包括自闭症[12]。第二，有研究显示子痫前期母体体内炎症细胞因子反应性升高，炎症反应过度激活，各种炎性细胞因子和抗体可穿过胎盘，影响胎儿的大脑，引发儿童自闭症[27]。第三，有报道显示，高达44%的自闭症患儿母亲孕期存在紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，推测可能与母体血液激素分泌增加有关，如肾上腺素可引起胎盘血管收缩，使胎盘血流量减少，在增加母亲子痫前期发生风险的同时，影响胎儿脑部血流量水平，造成胎儿脑部结构或功能的异常。母亲子痫前期又可加重胎儿脑部缺血缺氧，从而更加影响胎儿大脑发育[28]。最后，子痫前期是导致胎儿宫内生长受限的危险因素，Polo-Kantola等[24]的研究也报道了胎儿窘迫与低氧血症直接增加儿童自闭症的发生。因此猜测，子痫前期通过限制胎儿宫内生长和导致胎儿神经发育异常，增加儿童自闭症的发生。

3.3研究结果

本研究结果亚组分析进一步显示，单纯发生子痫前期的孕妇与正常孕妇相比，儿童自闭症发生风险显著增加(OR=1.31)；而患妊娠期高血压疾病的孕妇，其儿童自闭症发生风险更高(OR=1.74)，原因可能与孕妇发生更严重的子痫或高血压导致严重的不良妊娠结局有关。

3.4异质性来源

本研究的异质性可能与地理区域、统计方法、样本大小、儿童性别和年龄有关。由于研究中样本数较少，在选择偏倚上的异质性是不可避免的。为了探索异质性的来源，本文做了亚组分析，结果表明，子痫前期预测儿童自闭症的发生风险不受以上混杂因素的影响。

3.5本研究的优势

本次Meta分析是研究子痫前期和儿童自闭症发生风险的一个全面系统的回顾。它有一定的优势：①大量的参与者和病例数量保证了统计资料和结论的可靠性；②本研究结果为研究子痫前期和儿童自闭症发生风险提供了一个良好估计；③研究结果可以避免回忆偏倚，因为大多数数据为病例对照研究，亚组分析结果也证明患妊娠期高血压疾病的孕妇，其儿童自闭症发生风险显著增高。

3.6本研究的不足

本研究存在以下局限性：①本研究中选择的文献是回顾性、观察性研究，并无前瞻性队列研究。因此，它可能更容易产生分析偏倚；②纳入的研究主要是在美国和欧洲完成的，因此结论可能不适合应用于其他种族；②虽然大多数研究已经对最重要的混杂因素进行了调整，但是这些调整在不同的研究中有许多不同之处，可能影响本研究分析的结果。子痫前期与儿童自闭症相关性需要未来更多的临床研究加以阐明。

综上所述，子痫前期不仅是导致胎儿和孕产妇死亡的危险因素，可能也与儿童自闭症发生发展密切相关。全世界儿童自闭症的流行趋势已使自闭症成为迫切需要解决的社会问题。随着现代医学研究技术和手段不断进步，加强产前子痫前期的诊断和治疗，可能对于减少儿童自闭症的发生有重要价值。