苯佐卡因的合成及表征

丁恩华，钱施凯，孙露珠，杜思棋，吴 琼

（徐州工程学院 化学化工学院，江苏 徐州 221111）

苯佐卡因，又名氨基苯甲酸乙酯。苯佐卡因不仅是一种麻醉剂，还是一种重要的医药合成中间体，在医学上有广泛的应用，因此，研究苯佐卡因的合成方法、优化其反应路线具有重要的现实意义。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

试剂：对硝基苯甲酸（上海麦克林生化科技有限公司），无水乙醇（西陇化工股份有限公司），浓硫酸（上海博河精细化学品有限公司），无水碳酸钠、无水氯化钙（南京化学试剂股份有限公司），锡粒（上海申新再生金属公司），盐酸（上海振企化学试剂有限公司），冰乙酸（天津市福晨化学试剂厂），氨水（上海苏懿化学试剂有限公司），溴化钾（天津市福晨化学试剂厂）。

仪器：ALPHA傅里叶红外光谱仪（德国Bruker公司），WRS-1B数字显微熔点仪（上海申光仪器仪表有限公司），Bruker DPX 400 MHz核磁共振仪（德国Bruker公司），DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予化仪器有限责任公司），101电热鼓风干燥箱（北京中兴伟业仪器有限公司），EL204电子天平［梅特勒-维多利仪器（上海）有限公司］。

1.2 合成方法

1.2.1 对氨基苯甲酸的制备（还原）

在干燥洁净的100 mL单颈圆底烧瓶中，加入对硝基苯甲酸4 g（0.024 mol），锡粒8.6 g（0.072 mol），浓盐酸20 mL。振摇混合均匀并加入磁性转子，用恒温加热磁力搅拌器在95 ℃下加热回流，大约反应40 min后，对硝基苯甲酸和锡粒都溶解，溶液呈淡黄色透明状，稍微冷却后，将反应液倒入烧杯中，用胶头滴管慢慢滴加氨水，并不断搅拌，此时，有大量白色沉淀出现，当pH至8时，氢氧化锡沉淀完全。将乳浊液用布氏漏斗抽滤，沉淀用少量蒸馏水洗涤，滤液倒入烧杯中，并慢慢滴加冰醋酸，当pH达到6后，这时有白色晶体产生，冰水浴冷却后进行抽滤，即得白色的对氨基苯甲酸晶体。

1.2.2 苯佐卡因的制备（酯化）

在干燥的100 mL的单颈圆底烧瓶中加入1 g对氨基苯甲酸，5 mL无水乙醇，逐渐加入浓硫酸1.25 mL，混合均匀后，装上附有氯化钙干燥管的球形冷凝管，用集热式恒温加热磁力搅拌器水浴加热，在80 ℃下回流加热2.5 h。将反应液倒入有50 mL的冷水中，在不断搅拌下慢慢滴加10%碳酸钠溶液，调节pH至8，此时有大量白色晶体产生，用布氏漏斗抽滤，即得粗制的苯佐卡因。

1.2.3 精制

将粗制的苯佐卡因置于装有球形冷凝管的100 mL单颈圆底烧瓶中，加入10～15倍的50%乙醇，在水浴上70 ℃加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视情况而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，用冰水浴冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，室温真空干燥，即得纯净的苯佐卡因。

2 结果与讨论

2.1 还原剂锡粒用量的选择

根据上述还原反应的实验步骤对锡粒的用量进行探究。固定对硝基苯甲酸4 g（0.024 mol），浓盐酸20 mL，反应温度95 ℃，反应时间40 min，考察还原剂锡粒的用量对反应产率的影响，筛选出合成对氨基苯甲酸产率最高的锡粒最佳用量。结果如表1所示。

根据表1数据可知，当还原剂锡粒的摩尔数是原料对硝基苯甲酸摩尔数的2倍时，对氨基苯甲酸的产率较高，为85%。随着锡粒的增加，对氨基苯甲酸的产率逐渐降低，当锡粒的摩尔数为原料摩尔数的4倍时，产率只有70%左右。综上所述，还原剂锡粒的摩尔数为原料的2倍时，对氨基苯甲酸的产率最高。

2.2 酸醇摩尔比用量的选择

根据酯化反应的实验步骤对对氨基苯甲酸和无水乙醇的摩尔比进行探讨。固定浓硫酸1.25 mL，反应温度80 ℃，反应时间2.5 h，考察酸醇摩尔比对产物产率的影响，筛选出合成对氨基苯甲酸乙酯的最佳条件。结果如表2所示。

由表2数据分析可知，当酸醇摩尔比为1∶5时，酯化反应不完全，产率很低。随着无水乙醇的用量增加，产物的收率在酸醇摩尔比1∶10时最高。在这个反应中，乙醇既是反应物也是溶剂。当乙醇的用量较小时，乙醇不能完全覆盖对氨基苯甲酸，使两相无法混合均匀，反应不充分。当乙醇的用量过大时，稀释了对氨基苯甲酸和催化剂浓硫酸的浓度，使反应速率降低，相应的收率也降低。综上所述，酸醇摩尔比的最佳比例为1∶10，此时产率最高。

2.3 催化剂用量的选择

根据酯化反应的实验步骤对催化剂用量进行探讨。固定对氨基苯甲酸1 g（0.007 mol），无水乙醇5 mL（酸醇摩尔比1∶10），反应时间2.5 h，反应温度80 ℃。考察催化剂用量对产物收率的影响，筛选出最佳反应条件。结果如表3所示。

根据表3可知，随着浓硫酸用量的增加，苯佐卡因的产率也随之增加。催化剂用量过少对反应不利，催化剂用量少，活性低，反应速度慢，产率也低。综上所述，当催化剂用量的摩尔数是对氨基苯甲酸的3倍时，产率最高。

3 结构表征

3.1 熔点测定

用WRS-1B数字显微熔点仪测得初熔温度是89.7 ℃，终熔温度是90 ℃。查文献值是88～89 ℃，可以初步判断精制后所得的产物较纯。

3.2 红外光谱测定

用傅里叶红外光谱仪测定苯佐卡因的红外光谱，红外光谱如图1所示，红外光谱数据分析如表4所示。

表4 苯佐卡因的红外吸收峰归属

图1 苯佐卡因的红外光谱

3.3 核磁共振氢谱、碳谱测定

以CDCl3做溶剂，用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振仪测得产品苯佐卡因的核磁共振氢谱和碳谱（见图2和图3），通过对谱图进行分析，产品纯度较高，结构正确。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H),1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

13C NMR（101 MHz, CDCl3）δ166.7, 150.7, 131.6, 120.1,113.8, 60.3, 14.4。

图2 苯佐卡因的核磁共振H谱

图3 苯佐卡因的核磁共振C谱