吉西他滨治疗非小细胞肺癌致间质性肺炎1例及文献复习

蒋慧明，单雪峰

（重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016）

吉西他滨是阿糖胞苷类似物，化学名为2－2′双氟胞嘧啶核苷，属抗代谢类抗肿瘤药，主要作用于DNA合成期和G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期[1]。吉西他滨是局部晚期（Ⅲ期）和已有转移（Ⅳ期）的非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗药物[2]，具有抗瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低，以及与其他化学治疗（简称化疗）药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。但吉西他滨具有剂量限制性不良反应血液毒性，常会引起轻中度消化系统反应。此外，据大型临床试验数据库和自发报告估计，吉西他滨引起的药物性间质性肺炎的真实报告率 ／发病率为 0．047% ～0．41%，而在日本的密集监测中计算报告率为0．44%。临床医生对此常缺乏足够认识[3]。吉西他滨在NSCLC患者中引起间质性肺炎的病例鲜有报道，本研究中分析我院收治的1例晚期NSCLC患者使用吉西他滨所致的间质性肺炎的临床特征，并进行相关文献复习。

1 临床资料

患者，男，56岁，因“肺鳞癌术后 3＋年，复发1月，第一次化疗第二阶段后”入院治疗。33年吸烟史（每日约40支），反复咳嗽、咳痰20余年，冬、春季节好发，每年发作时间超过3个月，既往行肺功能检查，提示慢性阻塞性肺疾病(COPD)。5年前，在外院诊断为左主支气管中分化鳞状细胞癌，并在全身麻醉下行左肺上叶袖式切除＋肺动脉成形＋淋巴结清扫术，术后行6次化疗（具体不详）。2015年1月在我院行纤支镜检查，抽吸物中找到癌细胞（鳞状细胞癌），完善相关检查，明确诊断为左肺鳞癌术后复发－T4N2M0bⅢ期，再次行吉西他滨 1 800 mg＋奈达铂130 mg方案化疗，21 d为1个周期。2015年2月行吉西他滨1 800 mg第2周期化疗，化疗过程中患者出现骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、脱发等不良反应，予以升白细胞、止吐等对症治疗，患者尚能耐受。

第2周期化疗后10 d，患者出现活动后喘累症状加重，呼吸困难，胸闷，伴明显咳嗽咳痰，咳白色黏痰，同时自觉恶心、反胃加重，难以服药。本次入院后出现发热，最高达 38℃，白细胞计数为 11．64×109／L，口腔内可见白色厚苔，听诊肺部有湿罗音。2015年3月3日，胸部CT检查结果示：右肺广泛纤维条索影、磨玻璃密度影及蜂窝状影。结合患者有发热、血白细胞及粒细胞升高，住院化疗期间有明显骨髓抑制，存在感染的高危因素，考虑为炎症可能。遂给予氟康唑＋哌拉西林他唑巴坦联合抗感染治疗。5 d后，患者动脉血氧分压（PaO2）急剧下降至49 mmHg，呼吸困难加重，心率加快（143次／分），血白细胞及粒细胞、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎性指标明显升高。2015年3月10日，复查胸部CT示右肺蜂窝样改变增多。考虑患者有肺癌、COPD史，基础情况较差，胸部CT示右肺蜂窝样改变增多，呈间质性改变，表明感染加重，遂升级抗菌药物，给予亚胺培南西司他丁1 g，每8 h 1次＋替考拉宁400 mg（立即，第 2天 200 mg，每日1次）＋伏立康唑 300 mg(第 2天200 mg，每12 h 1次)联合抗感染。联合抗感染3 d后，患者氧合、呼吸困难改善不明显，且通过实验室检查排除结节病、结缔组织病、病毒感染等，结合影像学改变，考虑患者病情加重可能与肿瘤释放炎性介质、吉西他滨引起的急性肺损伤导致的间质性炎症有关。2015年3月12日，在足量抗菌药物的基础上加用激素甲基强的松龙注射液80 mg，每日2次冲击治疗，同时使用无创呼吸机辅助通气，平喘、纠正酸碱平衡等对症处理。使用激素冲击治疗3 d后，心率下降，呼吸频率减慢，精神状态好转，炎性指标较前明显下降，其呼吸困难加重考虑吉西他滨肺毒性引起，调整激素为甲基强的松龙 40 mg，每日 2次，继续治疗，抗菌药物降阶梯。2015年 3月23日，患者无咳嗽、咳痰等不适，氧合明显好转，激素调整为60 mg，每日1次。2015年3月26日复查胸部CT，结果与2015年3月10日片比较，病灶明显吸收，尤以右肺明显。患者病情稳定，予以出院，院外继续口服甲基强的松40 mg／d，定期随访，调整激素用量。

2 讨论

2．1 发病机制

药源性间质性肺炎是指由药物引起的以肺泡壁为主要病变，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，从而引起一系列病理和生理变化的一组疾病[4]。抗肿瘤药物引起肺损伤的作用机制还不十分明确，日本学者认为，一种是由药物或其中间代谢产物引起的直接细胞损害，另一种是通过炎性反应、免疫学机制间接损害细胞引起[5]。还有学者认为，药物性肺损伤系T细胞介导的组织过敏反应，多于用药后2周发生，常表现为双肺浸润[6]。吉西他滨为细胞毒类化疗药物，引起的间质性肺炎的发病机制尚不明确[7－8]，可能为其细胞毒作用，由细胞毒反应引起的发病较缓慢，常需数月甚至数年，预后较差。

2．2 性别、年龄因素

吉西他滨治疗后发生肺部并发症的危险因素通常与患者年龄、吸烟史、有无放射治疗、肺部基础疾病及联合其他细胞毒药物有关。药源性间质性肺炎患者中，男女比例为1．79∶1，可能与男性患者多有吸烟史有关。在年龄分布上，50～80岁组患者所占比例高，考虑该年龄段患者容易患病，用药机会多，且肺基础疾病相对较多。本例患者为56岁男性，确诊时已是肺癌晚期，有多次化疗基础，无放射治疗史，既往有长期大量吸烟史及COPD史，全身基础情况较差。

2．3 发生时间及临床特点

本研究中对吉西他滨在各种肿瘤患者化疗中引起的间质性肺炎的病例资料进行文献复习，共纳入7篇文献[9－15]，涉及 4 种肿瘤，包括胰腺癌（4 例）、膀胱癌（1例）、原发性支气管肺癌（1例）、乳腺癌（1例）。对吉西他滨致间质性肺炎发生的时间、临床表现及影像学表现、转归等进行了归纳和总结，详见表1。吉西他滨引发的间质性肺炎发生时间最早可在第1周期用药第19天，最迟可在用药第5周期后。该患者接受吉西他滨2周期后10 d出现活动后喘累症状加重，发热。药物引起的间质性肺炎临床表现特点相似，主要表现为咳嗽、发热、气喘、呼吸困难、胸闷，肺功能显示限制性通气功能障碍，胸部CT或X线摄片显示间质性肺炎。该患者吉西他滨所致间质性肺炎的首发症状表现为呼吸困难和发热，血白细胞和粒细胞升高，应用抗菌药物治疗后出现进行性呼吸困难和难以纠正的低氧血症，胸部CT（2015年3月10日）示双肺间质性改变，右肺蜂窝样改变增多，且通过实验室检查排除结节病、结缔组织病、病毒感染等，结合患者病史、临床表现及胸部CT，考虑呼吸困难加重系化疗药物吉西他滨引起肺部间质性炎症改变有关。故患者出现上述咳嗽、发热、气喘、呼吸困难、胸闷等症状时，应予以重视，及时就诊。同时，医护人员要对长期使用相关药物患者进行随访，一旦出现上述症状，及时进行X线摄片、CT等检查，作到早发现、早诊治。

2．4 转归及防治措施

对于药源性间质性肺炎的治疗，目前尚无确切指南可循，大多是基于临床经验的治疗。当患者出现运动性及进行性呼吸困难、干咳、肺部爆裂音、皮疹时应怀疑药物性肺炎，必要时行X线摄片、CT检查。一旦疑诊，首先应停用可疑药品及同类药品，同时应避免其他能引起间质性肺炎的因素，同时予以甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松等糖皮质激素治疗。当糖皮质激素治疗效果不佳时，可考虑加入免疫抑制剂或伊马替尼等[9]。该患者接受吉西他滨2个周期化疗后10 d出现间质性肺炎，升级使用足量抗菌药物10 d、症状持续加重，加用甲基强的松龙注射液80 mg、每日2次冲击治疗后，咳累症状逐渐改善，血常规下降，影像学病灶明显吸收，患者好转出院。由表1可见，糖皮质激素是最有效的药物，可根据患者病情严重程度选择初始治疗剂量，药物性间质性肺炎患者出现呼吸衰竭时应给予甲基强的松龙500～1 000 mg／d冲击治疗几天，若治疗有反应则口服甲基强的松龙每日0．5 ～ 1．0 mg／kg数周，然后逐渐减量；有呼吸窘迫症状者可给予甲基强的松龙1 mg／kg或每日60 mg治疗；仅有胸部影像学或肺功能异常的轻症患者可给予甲基强的松龙10～20 mg／d，待病情稳定后将糖皮质激素逐渐减量至停药。同时，配合有效的抗菌药物，大多选用第3代头孢菌素和β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂，如头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，并给予吸氧、平喘、纠正酸碱平衡等对症治疗，个别患者采用气管插管。

表1 吉西他滨致间质性肺炎的临床特征

综上所述，抗肿瘤药物如吉西他滨引起间质性肺炎由于没有特异性诊断标准，往往误诊和漏诊。临床医师和药师均应对抗肿瘤药物如吉西他滨致间质性肺炎在诊断、治疗、预后及潜在的用药危险因素等方面引起足够重视，以期作到早诊断、早停药、早治疗。