替普瑞酮联合雷贝拉唑与多潘立酮治疗反流性食管炎及对食管黏膜环氧合酶－2的影响*

贾 莹，周 娜

（1．河北省青县人民医院，河北 沧州 062650； 2．河北省正定县中医院，河北 石家庄 050800）

胃食管反流病(gastroesophageal reflex disease，GERD)是指胃与食管交界处抗反流屏障功能障碍导致胃肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸、胸骨后疼痛为典型症状的临床综合征，其中反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)占 GERD 的 30% ～ 40%[1]，表现为远端食管黏膜红肿、糜烂，甚至溃疡形成。环氧合酶(cyclooxygenase，COX)是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，其异构体COX－2是一种诱导酶，在正常组织中多不表达，但在RE组织标本的表达率为88．57%，且表达水平与不典型增生呈正相关[2]。目前，已将COX－2作为反映GERD的分子标志物。替普瑞酮为萜烯类胃黏膜保护剂，作为辅助药物逐渐应用于GERD的治疗，且表现出积极疗效。本研究中探讨了在雷贝拉唑与多潘立酮基础上联合替普瑞酮治疗RE的疗效及对COX－2表达水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[3]《胃食管反流病、Barrett食管和食管交界腺癌病理诊断共识》[4]相关的RE诊断标准；年龄＜60岁；研究方案经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签订随访协议书。

排除标准：Barrett食管、消化道肿瘤、食管裂孔疝、胃及十二指肠球部溃疡；既往有胃肠手术史；质子泵抑制剂与促胃肠动力药物治疗；肝肾功能不全；临床控制不佳的糖尿病；妊娠或哺乳期。

剔除标准：对研究药物过敏；因严重不良反应终止治疗；因失访未进行治疗后评价。

病例选择与分组：选取青县人民医院2015年1月至2017年3月收治的RE患者140例，根据随机数字表法分为联合组71例和对照组69例，两组于分析阶段分别剔除3例和5例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。详见表1。

1．2 方法

对照组患者予雷贝拉唑钠肠溶片(卫材中国药业有限公司，国药准字 H20090091，规格为每片 10 mg)，每日2次，早晚饭前30 min口服，每次10 mg；多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003，规格为每片10 mg)，每日3次，每次10 mg。联合组患者在对照组治疗基础上加服替普瑞酮胶囊（卫材中国药业有限公司，国药准字H20093656，规格为每粒50 mg），每日3次，每次50 mg。两组均治疗8周。治疗期间忌烟酒及辛辣刺激性食物，服药8周后复查。

1．3 观察指标与疗效判定标准

临床症状积分[5]：治疗前后据反酸、烧心、胸骨后灼痛3项症状评分之和评价，0分表示无症状；1分表示症状较轻，需经提醒方能忆起有症状；2分表示有症状主诉，每日发作次数＜6次，不影响生活；3分表示有症状主诉，每日发作次数≥6次，影响日常生活。

胃镜积分[5]：治疗前后行电子胃镜检查，0分表示镜下食管远端黏膜表现正常；1分表示食管黏膜呈点状或条状发红，糜烂＜2处；2分表示食管黏膜呈条状发红，糜烂≥2处但未融合；3分表示食管黏膜呈条状发红，糜烂呈现非全周性融合；4分表示食管黏膜病变广泛，糜烂呈全周性融合或形成溃疡。

COX－2与肿瘤坏死因子－α(TNF－α)抗原表达水平：治疗前后复查胃镜并取食管远端距齿状线上3 cm组织标本，通过链霉素抗生物蛋白－过氧化物酶免疫组化法染色(COX－2兔抗人IgG多克隆抗体试剂盒、TNF－α羊抗人IgG多克隆抗体试剂盒、链霉菌抗生物蛋白－过氧化物酶染色试剂盒、浓缩二氨基联苯胺染色试剂盒均购自北京中山生物技术有限公司)，采用MoticMed 6．0数码医学图像分析系统测定阳性细胞染色的平均光密度(OD)值。

表1 两组患者一般资料比较

临床疗效[6]：治愈为症状积分、胃镜积分均为0分；有效为症状积分减少4分，胃镜积分减少2分；进步为症状积分减少2分，胃镜积分减少1分；无效为症状积分或胃镜积分无减少或增加。

1．4 统计学处理

采用SPSS 22．0统计软件处理。症状积分、胃镜积分、COX－2与TNF－α平均光密度值及治疗前后差值绝对值均符合正态分布与方差齐性，用s表示，行t检验；组间总有效率、不良反应发生率等采用 χ2检验或fisher精确概率法，两组疗效比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者临床症状积分与胃镜积分变化比较（s，分）

表2 两组患者临床症状积分与胃镜积分变化比较（s，分）

注：与对照组比较，t＝7．689，4．777，*P ＜ 0．01。

组别联合组（n＝68）对照组（n＝64）时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值临床症状积分7．42 ± 0．67 5．17 ± 0．64 2．24 ± 0．51*7．65 ± 0．73 6．04 ± 0．58 1．61 ± 0．43胃镜积分3．27 ± 0．53 1．42 ± 0．39 1．84 ± 0．46*3．35 ± 0．60 1．85 ± 0．42 1．49 ± 0．38

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

表5 两组患者COX－2及TNF－αα抗原表达水平比较(s)

表5 两组患者COX－2及TNF－αα抗原表达水平比较(s)

注：与对照组比较，t＝4．538，6．798，* P ＜0．05。

组别联合组（n＝68）α时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值ODCOX－2 0．207 ± 0．052 0．132 ± 0．035 0．075 ± 0．023*0．201 ± 0．047 0．155 ± 0．031 0．046 ± 0．017 对照组（n＝64）ODTNF－α 0．249 ± 0．071 0．151 ± 0．043 0．098 ± 0．030*0．243 ± 0．058 0．176 ± 0．036 0．067 ± 0．022

3 讨论

RE是食管癌发病的高危因素，长期的食管慢性炎症会导致基底细胞从轻度不典型增生逐渐演化为重度不典型增生。其发病机制主要是消化道抗反流屏障功能的减弱导致胃、十二指肠内酸性内容物及炎性因子对食管黏膜的刺激和损伤。其中，胃酸暴露强度与频度是RE发生的关键，同时食管下端括约肌不适当性松弛、食管蠕动功能失常、胃排空延缓也是导致酸性内容物反流和清除障碍的重要影响因素[7]。目前，RE的主要内科治疗原则是抑制胃酸分泌，降低反流物酸度，改善胃肠道动力，减少胃食管反流，缓解症状，进而治愈食管炎。

抑制胃酸分泌药物首选质子泵抑制剂(PPI)。雷贝拉唑是第2代PPI，可附着在胃壁细胞表面通过抑制H＋，K＋－ATP酶来抑制胃酸的分泌，口服2～4 h内血药浓度达峰，具有非肝酶代谢、起效快、作用持久、抑酸能力强的特点。国外研究表明，每日20 mg雷贝拉唑治疗GERD疗效优于20 mg奥美拉唑、20 mg兰索拉唑、40 mg泮托拉唑[8－9]。单用PPI虽可控制胃酸对食管黏膜的损害，但未解决反流问题，且长期服用雷贝拉唑会导致胃内pH上升，增加胃肠道排空功能差患者肠道感染的概率[10]。多潘立酮属多巴胺受体阻滞剂，通过阻断胃肠道多巴胺受体活性来增强胃肠道动力和食管远端括约肌肌力，促进上消化道内容物排空，减少酸暴露。既往多中心研究表明，多潘立酮联合雷贝拉唑治疗GERD 4周后患者烧心症状评分与反流症状评分均较单纯雷贝拉唑组明显改善[5]。

食管黏膜防御能力下降也是RE的发病机制之一，RE患者较正常人体内缺乏内源性表皮生长因子[11]。替普瑞酮为萜烯类胃黏膜保护剂，可促进胃黏膜上皮细胞合成与分泌高分子糖蛋白和内源性前列腺素，增加胃黏膜疏水层的磷脂含量，改善应激状态下黏膜血运，从而发挥黏膜保护和再生功能[12]；通过诱导热休克蛋白过量表达、清除黏膜上皮细胞内氧自由基和羟自由基发挥抗氧化和损伤黏膜修复作用[13]。有研究报道，替普瑞酮联合雷贝拉唑与多潘立酮能将RE总有效率由67．6% ～76．5% 提高至 91．9% ～ 94．1%[14－15]。本研究中，联合组治疗8周后临床症状积分和胃镜积分下降数值均显著高于对照组，总有效率显著优于照组，说明雷贝拉唑联合多潘立酮治疗RE基础上联合应用替普瑞酮能进一步优化二者临床疗效。

COX－2是一种诱导型限速酶，人体正常组织中鲜有表达，各种理化因子刺激会诱导COX－2的表达[16]，过度表达可促进细胞增殖和血管生成因子、表皮生长因子受体表达，诱导细胞表面糖抗原的表达，而抑制细胞凋亡[17]。其代谢产物前列腺素可抑制T／B淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞活性，降低机体免疫监视能力，从而促进肿瘤恶性行为的发生及侵袭、转移的潜能[18]。COX－2的表达与不典型增生呈正相关，RE不典型增生越严重，COX－2的表达越强[2]。同时，炎性因子介导的炎性反应直接参与了RE的发生、发展，RE糜烂表面表现为中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润与渗出，食管黏膜上皮细胞内TNF－α的持续高表达与RE有关。TNF－α被认为是炎性反应的始动因子，可诱导中性粒细胞趋化因子－1与中性粒细胞趋化因子－2α、单核细胞趋化蛋白－1及黏附因子的表达，加重局部炎性反应[19]。本研究中，联合组治疗8周后COX－2和TNF－α的 OD值较对照组均下降明显，说明加用黏膜保护剂后可进一步降低RE患者食管黏膜COX－2和TNF－α的抗原表达水平。这可能与替普瑞酮后加强食管胃交界处黏膜防御，各种攻击因子的刺激作用下降，反馈性引起COX－2表达下调及作为转化因子的TNF－α的生成减少有关[20]。

综上所述，雷贝拉唑与多潘立酮联合治疗RE基础上加服黏膜保护剂替普瑞酮，有助于减轻反酸、烧心、胸骨后灼痛等症状，降低食管黏膜糜烂程度，且能显著降低COX－2及TNF－α表达水平。本研究中发现了加服替普瑞酮后COX－2表达下降的现象，但未阐述本研究中发现了作用机制与作用通路，有待后续研究中对病理生理机制作进一步探讨。