炎症因子在类风湿关节炎合并骨质疏松发病机制中的研究进展

徐慧敏 黄传兵 毛古燧 杨秀飞 王文静

【摘 要】 类风湿关节炎与骨质疏松症都属于临床常见疾病，骨质破坏是类风湿关节炎的一项重要表现，类风湿关节炎患者常见于继发性骨质疏松症。类风湿关节炎引起骨质疏松症的发病机制目前尚未清晰，其中主要包括破骨细胞分化因子κB受体活化因子配体（RANK）、细胞核刺激因子受体（RANKL）、护骨素（OPG）信号转导通路系统、炎症因子及治疗类风湿关节炎的药物如糖皮质激素等，均会导致骨质疏松症。主要对OPG/RANKL/RANK系统及炎症因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、IL-4与类风湿关节炎合并骨质疏松症发病中的潜在作用进行综述，以期为类风湿关节炎合并骨质疏松症患者提供可能的、有前景的治疗途径。

【关键词】 关节炎，类风湿；骨质疏松；炎症因子；发病机制；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、进行性自身免疫性疾病，主要表现为持续、多发的对称性关节炎。RA基本病理改变是血管翳与慢性滑膜炎，最终会导致关节畸形和功能丧失。RA最典型的临床表现为反复发作的双手、双腕等小关节持续性、多发性、对称性疼痛，晚期会出现关节畸形和活动障碍[1]，导致骨和骨骼肌的萎缩，在我国是一种致残率相当高的疾病。HAUGEBERG等[2]在2000年进行了首次RA大样本调查报道，结果显示，RA患者中骨质疏松症（osteoporosis，OP）的发病率是正常人群的2倍。目前统计，我国约有400～500万人患有RA，成人临床患病率大约是0.32%～0.38%，好发人群是中年女性，約40～50岁。OP是以骨矿物质和骨基质等比例的减少，骨小梁结构破坏、变细和断裂为特征，致使骨的脆性增加以及易发生骨折的全身性疾病[3]。OP根据病因可分为3种类型，分别是原发性OP、继发性OP和特发性OP。在继发性OP中RA占有重要比重[4]，RA继发OP伴有骨脆性增加，导致骨折的发生率增加，降低患者的生活质量，增加家庭和社会负担。因此，重视RA患者并发OP，进行正规的治疗十分必要。

1 RA合并OP的发病机制

RA合并OP的发生相当常见，据文献报道，RA患者中骨密度的减少和发生OP的概率较正常人更常见[5]。目前关于RA合并OP的发生机制并不十分明确，多种因素会影响骨代谢异常，主要包括破骨细胞分化因子κB受体活化因子配体（RANK）、细胞核刺激因子受体（RANKL）、护骨素（OPG）信号转导通路系统、炎症因子及治疗RA的药物如糖皮质激素。本文着重介绍OPG/RANKL/RANK系统、炎症因子与RA相关性OP的密切关联。

正常成人的破骨细胞（OC）与成骨细胞（OB）存在于人体骨骼中，不断使骨组织更新，处于一种动态平衡，从而保持正常的骨重塑；一旦这种平衡被打破，OC大于OB，体内骨量降低，将难以维持骨骼的强度和弹性，就会导致OP。RANKL/RANK/OPG系统是调节骨代谢，维持机体骨破坏与骨生成动态平衡的重要系统。RANKL属于肿瘤坏死因子（TNF）家族，有两种受体，一种是RANK受体，其主要与OC表面上的受体RANKL结合，促进OC的成熟和分化，且抑制OB的凋亡；另一种是OPG受体，因为它与RANKL结合能力比RANK强，所以可以与RANK受体相竞争，干扰RANK与RANKL结合，从而达到抑制OC形成的目的。在人体中使RANKL表达上调的因素有很多，如常见的骨吸收因子TNF-α、甲状旁腺激素等。目前的研究提示，OP发病过程中，体内炎症因子水平异常高，诸多炎症因子如IL-1、IL-6、IL-17均可使RANKL大量释放，通过影响OB及OC，打破骨转换平衡，最终参与OP的发生。有报道表明，人体骨组织内所含的破骨和成骨类细胞以及髓腔间充质类细胞均可以通过自分泌或者旁分泌方式获得细胞因子，并参与机体骨代谢调节[6]。进一步的研究发现，此类细胞因子包含IL-6、IL-1β及TNF-α等，这些细胞因子对骨代谢所产生的作用与激素相比甚至可能更高，其主要的调控机制是干扰机体骨代谢，破坏骨吸收和骨形成的动态平衡，最终形成OP[7]。在RA患者体内，由活化增殖的T细胞和成纤维细胞等释放上述一系列因子，导致RANKL的大量释放，激活并促进OC的分化与成熟，导致体内OC水平大于OB水平，体内骨量丢失。

2 主要炎症因子

炎症因子作为炎性介质一方面导致RA原发病的发生，另一方面会破坏机体正常的骨代谢平衡，影响骨丢失。RA中的细胞因子主要通过以下几个环节参与破坏骨代谢平衡：①募集前体细胞，诱导OC激活及成熟；②增强OC加强骨流失的能力；③诱导OB凋亡。其中最引人注目的是IL-1、IL-17、IL-6、IL-4，这4种细胞因子是关节炎病理过程中促进软骨基质降解和关节软骨破坏最重要的炎症因子。

2.1 IL-1β与RA合并OP的关系 IL-1主要由巨噬细胞产生，它能造成机体关节损伤及破坏，机制是促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖、瓦解和成熟，合成并释放前列腺素E2和胶原酶，从而激发滑膜的一系列炎症反应及软骨基质的崩解。IL-1有两种不同的分子形式，IL-1α和IL-1β。IL-1β是IL-1家族中起主要作用的分子形式，在介导RA患者骨和软骨破坏以及加剧其损害过程中扮演重要角色。其不仅促进OC的增殖、激活，而且能刺激并增强OC骨吸收能力[8]，诱导滑膜细胞增殖，促进骨吸收。王文娇等[9]研究显示，RA患者外周血清IL-1β水平较健康人明显升高，在合并OP情况下IL-1β水平升高更明显，提示IL-1β不仅参与了RA的发生与发展，也参与了RA病变过程中局部的骨侵蚀和全身骨量水平的降低。张兵等[10]研究结果显示，RA合并OP患者IL-1β、C-反应蛋白（CRP）水平明显高于未合并OP患者，表明IL-1β、CRP不仅参与RA的发生、发展，同时也参与了RA病变过程中局部和全身的骨丢失，因此增加了患OP的风险。

虽然IL-1参与OP所发挥的作用得到大家的共识，但其参与机制有多种猜测。一方面，IL-1通过诱导OC单核前体细胞融合，形成类破骨多核细胞，直接使OB表达OPG水平下调，从而使RANKL表达上升，RANKL为目前已知最有效的骨吸收刺激因子。LEE等[11]测小鼠的股骨密度、骨皮质及骨小梁等，将小鼠分为IL-1α缺如组、IL-1β缺如组及IL-1α和IL-1β均缺如组，结果发现，这些小鼠骨密度均高于未缺如的小鼠。提示IL-1可使体内RANKL表达上调，并可能激活RANK信号通路，RANKL与RANK结合，破坏骨代谢平衡，增强骨吸收能力。另一方面，IL-1还可通过NF-κB途径，使OC组织酶的表达上调并促进骨转换。有研究对OB的培养发现，IL-1β不仅能使胶原的表达下降和抑制骨钙素的分泌[12]，同时还能阻断OB的迁移，破坏骨代谢平衡[13]。HAH等[14]用TNF-α和IL-1β培养骨膜细胞，并分别予以MAPK通路和JNK通路抑制剂，再检测其ALP活性，结果显示，在细胞中预先加入MAPK通路和JNK通路抑制剂后，ALP的活性降低，由此他们认为TNF-α和IL-1β通过MAPK通路和JNK通路增加ALP的活性来促进骨膜细胞的分化；另外从OB角度来说，可以抑制其增殖、成熟和新骨的形成。SIMSA-MAZIEL等[15]通过检测IL-1受体-I（IL-1RI）缺如小鼠的生长骨的形态、结构和功能发现，其拥有更多的骨小梁和完善的功能，并进一步发现在这些小鼠体内OC的数量明显减少，均在骨软骨交界处、骨小梁和皮层骨质中，这些均提示IL-1与IL-1RI相互作用，调节正常的机体骨代谢过程。

2.2 IL-17与RA合并OP的关系 IL-17主要由辅助性T细胞17（Th17）分泌，是T细胞的一个特殊亚群，它所表达的形式可以在RA患者中检测出。IL-17是强致炎因子，可刺激成纤维细胞分泌IL-6、IL-8等炎症细胞，通过NF-κB途径上调OC表达加速骨吸收。有研究表明，Th17细胞在骨吸收的调节中担任重要角色，IL-17增殖和存活受IL-23的调节，敲除老鼠的IL-17或IL-23基因，这些老鼠对胶原导致的关节炎具有免疫力，且促进骨吸收[16]。目前，对IL-17参与OP的机制包括：①IL-17能增加RANKL及RANK的数量，并且破坏RANKL-RANK与OPG之间的动态平衡，加重骨破坏程度。②有研究认为，Th17细胞不仅可以刺激IL-17的分泌，而且还诱导RANKL的表达促使OC分化。同时在OB与骨髓细胞共同培养条件下能够诱导OC的分化[17]。③IL-17还可与其他细胞因子，如IL-1β、TNF-α等协同作用从而放大了其炎症效应[18]。④罗干等[19]研究结果显示，OP患者外周血Th中Th17比例升高，血清IL-17、IL-23、IL-6、RANKL水平升高，与MOLN?R等[20]研究结果一致，推测可能Th17通过升高IL-17、IL-23、IL-6、RANKL参与OP的骨代谢失衡过程。

2.3 IL-6与RA合并OP的关系 IL-6受体由IL-6R13（亦称gpl30）组成，目前已知IL-6发挥生物效应的信号传导途径是IL-6与IL-6Ra结合形成IL-6/IL-6Ra复合物，之后再与gpl30结合形成高亲和力复合物。IL-6可作用于OC的早期阶段，刺激OC前体细胞分裂增殖，影响OB活性，使OB通过细胞间接触，产生前列腺素、IL-1、集落刺激因子（c-SFM）等，为OC发挥作用提供合适的微环境。有研究指出，IL-6可以导致机体骨形成发生障碍，并加强骨吸收活动，在OP形成过程中发挥重要作用[21]。OELZNER等[22]对126例绝经后的RA妇女调查研究发现，促使RANKL水平在体内的高表达，与IL-6Ra/IL-6R13比值密切相关，表明阻断IL-6的信号转导途径，可能阻止骨破坏。

IL-6与雌激素水平密切相关，它能够使机体雌激素水平下降，促进骨吸收。IL-6水平在机体内与雌激素水平及骨密度呈负相关，表现为当体内IL-6水平过高时，会刺激体内IL-6过度表达，再进一步触动PTH等因子，加快骨转换率[23]。有多项体外实验研究证实，当大鼠体内雌激素水平降低时，伴有IL-6、IL-1β等炎症因子水平明显上升，刺激OC的产生，破骨过程明显活跃，导致骨吸收作用增强，进而造成OP[24]。邱奕雁等[25]研究发现，切除双侧卵巢的大鼠体内雌激素水平明显下降甚至消失，诱发IL-6在体内大量合成分泌，骨转换活动加强，进一步加重OP程度。

2.4 IL-4与RA合并OP的关系 IL-4由抗原刺激CD4+T细胞产生，是很多造血祖细胞来源的骨祖细胞的生成、分化因子。最近研究发现，IL-4有重要的调节骨代谢作用。IL-4是一种骨吸收抑制剂，这一作用通过阻碍OC前体转化为OC来实现。王明乐[26]实验研究证实，通过补肾健脾方提高IL-4水平，可以治疗大鼠OP，直接表明了IL-4对骨吸收的抑制作用。赵玉玺等[27]动物实验表明，IL-4作为IL家族中一员，在OP性骨折愈合的骨微环境中发揮着重要的作用，并且和IL-1、IL-6、IL-17的作用相反，是促进骨折愈合的因子。IL-4作用的机制包括：①抑制诱导RANKL的信号转导，阻止NF-κB活化，阻断c-jun N末端激酶（JNK、p38、细胞外信号调节激酶、丝裂原活化蛋白激酶）途径[28]。②选择性阻断TNF信号途径。实验证明，IL-1与RANKL都是通过与OC单核前体细胞或OC上的相应受体结合，以共同的接头蛋白转录活化体26（STAT26）向下游传导信号来促进骨吸收，而IL-4作用于信号转导体和STAT26这一环节，抑制OC生成及活化。③IL-4能减少OC数量，可能与激活OC前体细胞上的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）有关，这一作用机制目前并不十分明确。

3 总结与展望

综上可知，RA合并OP的发生机制是一个极其复杂的网络，RANKL/RANK/OPG系统在骨损失机制中的作用已得到广泛认同，而炎症因子诱导OC分化，抑制OB成熟，在加速OP的发病进程中确切机制尚不十分明确。RANKL/RANK/OPG系统与炎症因子IL-1、IL-17、IL-6、IL-4如何相互作用，每种炎症因子对于调节骨代谢分别起到何种作用，炎症因子间是否有相互影响等还需不断深入挖掘，将有助于揭示RA合并OP潜在的发生机制，有助于对RA病理机制的认识，抑制上述炎症因子生成将可能会延缓关节炎的骨侵蚀和骨质疏松，为RA合并OP患者提供一条可能的、有前景的治疗途径。

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