乙型肝炎孕期抗病毒治疗对母婴结局的影响分析

褚建伟

有统计报告显示，约有20亿人感染乙型肝炎病毒，其中约3.5亿为慢性HBV感染患者，每年约有60万人死于乙型肝炎[1]。目前，乙型肝炎的治疗与预防已经成为临床中的重要课题之一。高病毒载量是慢性乙型肝炎活动的高风险因素，也是导致妊娠期妇女出现肝功能异常的主要原因。我国有相关条例指出[2]，对妊娠乙型肝炎患者，应根据实际情况判断是否进行抗病毒治疗，治疗必须在患者了解治疗风险的前提下开展。该次研究选取该院2016年8月—2017年8月共68例乙型肝炎孕妇作为研究对象，随机分组，就保肝治疗与抗病毒治疗效果展开对比，旨在突出抗病毒治疗优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的共68例乙型肝炎孕妇作为研究对象，以自愿为原则，分为观察组和对照组各34例。观察组年龄24～38岁，平均年龄 （30.68±3.44）岁，平均孕周（17.89±7.26）周；对照组年龄 23～37 岁，平均年龄（29.96±3.68）岁，平均孕周（18.02±7.51）周。 两组患者及家属均对该次实验内容、目的知情，并自愿对知情同意书签署，并经伦理学组织委员会批准，组间资料经对比后差异无统计学意义（P＞0.05），具有研究价值。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：妊娠8～24周；了解具体研究情况，签署知情同意书；孕早期及孕期常规服用叶酸，避免胎儿出现神经管畸形。

排除标准：孕期检查显示有HIV、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒以及梅毒楼选题感染患者；遗传病家族史或可能导致胎儿遗传性异常患者；弓形体、孢疹病毒等病毒感染患者；排除合并其他需治疗疾病患者。

1.3 方法

对照组进行保肝治疗，根据患者实际情况，给予易善复、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等药物中的2～3种；观察组进行抗病毒治疗，根据患者实际情况，给予拉米夫定胶囊（国药准字：H20110078）100 mg/d或替比夫定片（国药准字：H20070028）600 mg/d进行治疗。

1.4 观察指标

对比两组妊娠终止率、HBV母婴阻断率以及肝功能异常发生率。

1.5 统计方法

通过SPSS 22.0统计学软件进行统计学分析，组间计量资料采用（x±s）表示，行 t检验，计数资料均采用（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果对比

抗病毒治疗组妊娠终止率低于保肝治疗组，HBV母婴阻断率高于保肝治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组肝功能异常发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比[n（%）]

2.2 妊娠结局

两组新生儿胎龄、Apgar评分对比差异无统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组妊娠结局对比（x±s）

3 讨论

妊娠期中，胎儿的营养物质代谢主要是通过母体的肝脏完成的，孕妇肝脏的负担远远高于非妊娠期，同时孕妇妊娠期内分泌会产生改变，HBV复制的活跃性大大上升，对孕妇的肝功能造成影响或导致肝功能损害加剧。肝功能损害加剧会引发多种严重的后果，主要有以下几种[3]：①血小板时间减少、凝血酶原时间延长，孕妇产后出血风险较高；②影响蛋白合成功能，妊娠期可能出现低白蛋白血症、贫血等，导致胎儿营养不良；③糖耐量明显降低，妊娠期糖尿病的发生率上升；④白细胞减少、免疫功能缺陷，妊娠期易出现感染；⑤激素、血管活性物质灭活减少，妊娠期高血压发生率上升。有研究发现，HBV感染的妇女，尤其是处于免疫清除期或肝功能异常的慢性肝炎患者，孕妇并发症以及围产儿死亡率的发生率远远高于正常孕妇。因此，HBV感染妊娠期患者的肝病活动会严重威胁到母婴的安全，临床中应加以重视并给予针对性的治疗措施。

该次研究分别对乙型肝炎孕期患者进行抗病毒治疗、保肝治疗，结果显示，观察组无妊娠终止事件，HBV母婴阻断率为100.00%，肝功能异常率为2.90%，对照组妊娠终止率为14.70%，HBV母婴阻断率为64.70%，肝功能异常率为17.7%，除肝功能异常率外，其它均具统计学差异（χ2=5.397,14.571,P＜0.05）。 观察组新生儿胎龄为（39.8±0.6）周，Apgar评分为（9.6±0.3）分，对照组新生儿胎龄为（39.5±5.8）周，Apgar评分为（9.5±0.3）分，对比差异无统计学意义（t=1.747，1.374，P＜0.05）。 与陈川英等[4]研究结果一致，其研究中，观察组新生儿胎龄平均（39.7±0.7）周，Apgar平均（9.6±0.3）分，对照组分别为（39.4±0.9）周，Apgar平均（9.5±0.4）分。原因如下：抗病毒治疗的主要目的是阻断母婴的垂直传播。拉米夫定属于核苷类药物，对病毒DNA链的合成以及延长有竞争性抑制效果。孕期拉米夫定能通过简单扩散的方式通过胎盘，但不具备致畸作用，安全性较高。替比夫定且抗病毒能力略高于拉米夫定，该药物对HBV的DNA聚合酶具有特异性抑制效果，在抑制病毒复制的同时，能对正常的细胞起到一定的保护作用，安全性较高。但有研究发现，孕期终止抗病毒治疗可能会对孕妇造成较严重的损伤，因此治疗过程中临床医师应与孕妇充分沟通，使孕妇明确到治疗的风险。另一方面，对于出现耐药性的患者，应检测其肝功能，并在征得患者同意的情况下改用其他治疗方案，一般改用替诺福伟进行治疗。

进一步分析妊娠期间乙型肝炎孕妇应用抗病毒药物展开治疗的具体作用机制，观察组在该次研究中所用的拉米夫定在临床为一种常用的核苷类药物，可竞争性发挥对病毒DNA链延长和合成的抑制作用，其在我国于1999年上市，为首个被批准用于对乙型肝炎治疗的口服类抗病毒药物。中国服用此药物进行治疗的患者至少有200万人，其药物副作用相对居较低水平，安全性已被多项研究证实。在孕期，乙型肝炎孕妇通过口服此药物，可通过简单扩散形式，经胎盘发挥作用，经动物和人类实验均表明，羊水中的药物浓度明显高于母体血液，但未发现致畸作用。相较拉米夫定，替比夫定有更高的抗病毒能力，为HBV一种极为特异及特殊的具选择性功能的核苷类药物，在我国为2007年上市。多项报道显示，替比夫定可经胎盘发挥作用，取高于人类治疗6倍的药物在大鼠体内应用，未出现胎儿畸形的情况[5]。

分析针对乙型肝炎病毒孕妇行抗病毒治疗的具体影响，就妊娠而言，其未使肝炎病毒所呈现出的易感兴增加，但可能存在加重原病情的情况，相较非孕期，肝炎脑病及重症肝炎的发生率高出37～65倍。在孕期积极开展抗病毒治疗工作，是确保孕期肝炎病情保持稳定，避免出现肝炎活动现象。王玲和王丽菊等针对所选取的妊娠晚期乙型肝炎病患孕妇61例，取替比夫定应用，结果示，替比夫定在妊娠晚期应用，安全性居较高水平，可对妊娠晚期孕妇体内血清HBV DNA水平进行有效抑制，使HBV宫内感染的情况被有效阻断。另有报道指出，在用药2周后，对替比夫定组患者HBV DNA水平进行检测，呈迅速下降表现，后出现缓慢下降现象，直至产妇分娩，经统计示，有达31%的HBV DNA转阴率。积极开展随访工作，至28周，肝功能无严重损伤事件。相关研究针对其所收治的229例乙型肝炎孕妇，在经患者对实验知情同意书签署后，取替比夫定在妊娠 20～32周应用，在分娩前，对孕妇机体内病毒载量进行检测，呈显著下降显示，无明显的妊娠不良反应发生[6-7]。

部分采用抗病毒药物进行治疗的孕妇，在妊娠期间，出于对胎儿的考虑，可能会中断对药物的应用。相关研究示，自2003—2010年，其所收集的在妊娠后将抗病毒药物停用的12例病例中，病毒载量发生明显增高样变化的在50%以上，病情均加重至重症肝炎，治疗前经测定检测值居较高的丙氨酸氨酶与药物停用后，重症肝炎的发生存在密切相关性[8-9]。故相关学者指出，孕期治疗周期较短及丙氨酸转氨酶居较高水平与重症肝炎的发生可能关联密切[10]。故孕期将抗病毒治疗中断，母体可严重受损，医护人员需与患者做好充分沟通，帮助其选择最佳的治疗模式，以保障用药安全。

妊娠前取替比夫定或拉米夫定过早应用，或曾有拉米夫定服用史，均为主要引发妊娠期病毒耐药的因素，有研究者指出，需应用抗病毒方案进行治疗的处于育龄期的女性，不宜选替比夫定或拉米夫定做为首选的初治治疗用药，以降低耐药几率。对拉米夫定存在应答不理想的病例，需依据相关研究制定的抗病毒药物治疗的路线图，对替诺福韦或替比夫定及时更换，以降低妊娠期耐药风险。为保障用药安全，临床针对行抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇，需加强妊娠期管理，如有明显肝硬化、DNA水平较低者，暂不行抗病毒治疗，需加强在妊娠期间的监测工作；于妊娠第三阶段行HBV DNA复查，若检测值在1×107copies/mL，需行抗病毒治疗，反止，可不应用抗病毒药物；若HBV DNA水平呈较高显示，无肝硬化，有肝纤维化，可在孕前取抗病毒药物应用，或药物停用后可持续应答，则允许妊娠。

综上所述，乙型肝炎孕期抗病毒治疗具有良好的效果，能有效改善母婴结局，提高HBV母婴阻断率，降低传播风险，值得推广应用。