福多司坦对稳定期COPD患者氧化应激、炎症反应以及肺通气功能的影响

欧秋霞，杨　妍，朱涛峰

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征性病理生理改变是持续性气流受限导致的肺通气功能障碍。COPD是呼吸系统的常见病和多发病，发病率及病死率在老年患者中远高于其他肺部疾病［1］。多项研究发现，COPD的发生、发展与炎性细胞的活化、聚集以及氧化/抗氧化失衡密切相关［2-4］。

福多司坦是一种新型黏痰溶解祛痰剂，可增强气道对刺激性气体的防御，对气管中的杯状细胞的过度形成及藻粘蛋白的产生有抑制作用，可减少痰液生成，促进痰液排出［5，6］。 该研究中主要观察福多司坦对稳定期COPD患者的炎症因子水平、氧化应激水平以及肺通气功能的影响，进一步探讨福多司坦在稳定期COPD患者中的临床治疗价值。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2015年1月—2016年06月宜兴市人民医院及宜兴市和桥医院随诊的稳定期COPD患者68例。纳入和排除标准：（1）符合中华医学会2013年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中COPD的诊断标准［7］，通过临床检查、肺功能检查和影像学检查确诊的患者；（2）排除近1个月内出现COPD急性加重的患者；（3）排除对福多司坦有过敏反应的患者；（4）排除合并支气管哮喘、肺结核、间质性肺疾病、肺部恶性肿瘤、重度支气管扩张等慢性肺部疾病的患者；（5）排除合并有严重自身免疫系统疾病、严重心脑血管疾病以及重度肝肾功能不全的患者；（6）排除妊娠期、哺乳期妇女。将68例患者随机分成福多司坦组和对照组，两组患者在性别、年龄、吸烟人数比例、病程长短方面的差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。 见表 1。

表 1　两组患者的一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法福多司坦组和对照组均给予长期低流量吸氧、氨溴索化痰、口服支气管扩张剂、吸入糖皮质激素+长效β2激动剂等治疗。福多司坦组患者在对照组治疗的基础上加用福多司坦（江苏正大丰海制药有限公司），口服 0．4 mg/次，3 次/d，疗程2个月。

1.2.2观察指标（1）炎症因子指标。在治疗前和疗程结束后分别抽取空腹静脉血3 ml，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定治疗前、治疗1个月后、治疗2个月后血清中白细胞介素－10（IL－10）、白细胞介素－8（IL－8）以及肿瘤坏死因子－α（TNF－α）的含量，ELISA 试剂盒均购自上海赫澎生物科技有限公司。（2）氧化应激指标。在治疗前和疗程结束后分别抽取空腹静脉血3 ml，离心分离血清，采用WST－8法测定治疗前、治疗1个月后、治疗2个月后血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量，SOD试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。采用TBA比色法测定治疗前、治疗后1个月、治疗后2个月血清中丙二醛（Malondialdehyde，MDA） 的含量，MDA 试剂盒购自上海铭博生物科技有限公司。（3）肺功能指标。在治疗前、治疗后1个月、治疗后2个月通过肺功能仪检测两组患者的第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1占预计值的百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）（FEV1/FVC%）。

1.3统计学处理使用SPSS 19软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用频数和百分率表示，用采卡方检验进行统计分析，以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1炎症因子水平的变化在治疗前，福多司坦组和对照组血清中 IL－8、IL－10、TNF－α 的含量均无统计学差异（P＞0．05）。 在治疗后 1 个月、2 个月，福多司坦组患者血清中IL－8、TNF－a的含量较对照组明显降低，而IL－10较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05）。 见表 2。

表 2　两组患者治疗前后血浆中炎症因子变化情况

2.2氧化应激指标的变化在治疗前，福多司坦组和对照组患者血清中SOD和TMDA的差异均无统计学意义（P＞0．05）。 在治疗后 1 个月、2 个月福多司坦组患者血清中SOD较对照组明显升高，在治疗2个月后，MDA较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0．05）。 见表 3。

2.3肺通气功能的变化在治疗前，福多司坦组和对照组的 FEV1、FEV1%pred、FEV1／FVC%的比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。 在治疗后 1 个月、2 个月福多司坦组的肺通气功能指标FEV1、FEV1%pred较对照组明显改善，在治疗后2个月福多司坦组的FEV1/FVC%较对照组明显上升，差异有统计学意义（P＜0．05）。 见表 4。

表 3　两组患者治疗前后血浆中氧化应激指标变化情况

表 4　两组患者治疗前后肺通气功能变化情况

3　讨论

2010年我国的一项流行病学调查结果显示：COPD患者在15岁以上人群中的患病率达到了4.1%，同时死亡率达到了 70.6/10万［8］。 COPD的发病机制目前虽尚未完全阐明，但许多研究者发现，COPD患者体内氧化应激增加导致了脂质过氧化和抗蛋白酶活性下降［9］。氧化/抗氧化失衡可直接破坏气道及肺组织，或通过促进慢性炎症反应引起肺通气功能不可逆的受损，导致COPD病情加重［9］。细胞炎症因子在COPD进展过程中也起着重要作用，炎症因子（如IL-8、TNF-α等）的大量释放会加重气道炎症反应，导致气道阻塞程度加重、肺功能下降［10］。基于以上机制，该研究通过检测体内的氧化应激及细胞炎症因子水平，间接反映COPD病情的严重程度。

福多司坦是一种新型的半胱氨酸衍生物，可抑制气管内上皮杯状细胞的过度增生，减少气道黏液过度分泌；可通过调整痰中海藻糖/唾液酸的比值来稀薄痰液，便于痰液咳出［5，11］。福多司坦还可通过清除自由基、避免过度的氧化还原反应来有效保护α1-抗胰蛋白酶，防止对肺弹性蛋白的损伤；同时还能抑制气道内炎症，降低气道内炎性细胞的活化、聚集［6，12］。

COPD患者长期使用抗氧化剂可提高患者的肺通气功能，改善其生活质量，减少COPD急性加重的次数［1，9］。目前关于 COPD 氧化应激反应标志物的研究显示［3，9，13］：SOD 是一种新型酶制剂，可有效防止氧自由基对气管的损害，COPD患者血清中SOD的水平与肺通气功能呈负相关。丙二醛（MDA）是机体脂质过氧化的最终产物，其含量的高低可间接反映体内自由基氧化损伤的程度，COPD患者血清中MDA的水平与肺通气功能呈负相关。

COPD的特征性改变是气道、肺实质及肺血管的慢性炎症，且中性粒细胞的活化和聚集是COPD发展的一个重要环节。过量的炎症因子释放将促进中性粒细胞活化和聚集、引起慢性黏液高分泌、破坏肺实质。目前COPD相关炎症因子的研究显示［3，11］：IL-8是一种非常重要的炎症因子，对特异性和非特异性的免疫细胞均有强烈的趋化作用，特别是对中性粒细胞的趋化和激活起到了关键作用。COPD患者的外周血中IL-8水平与肺通气功能呈明显负相关。TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，可促进炎性细胞趋化因子如IL-8等的合成和释放增加，促进COPD患者气道炎症的发生；还可刺激气道平滑肌细胞分泌内皮素-1，以及促进气道细胞增殖，导致气道的重建，COPD患者血清中TNF-α的水平与气道阻塞程度呈正相关。IL-10是一种多功能抗炎调节因子，可抑制T细胞活化，抑制IL-8及TNF-α的后，具有下调炎症反应以及拮抗炎性介质的作用。

稳定期COPD患者经福多司坦治疗后，患者血清中抗氧化指标SOD较对照组明显上升，氧化损伤指标MDA较对照组明显下降，同时发现福多司坦组促炎因子IL-8、TNF-α较对照组明显降低，而抗炎因子IL-10较对照组明显升高，福多司坦组肺通气功能指标 FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC%较对照组均有显著改善，说明福多司坦可改善患者的肺通气功能。