牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液联合甲钴胺防治含奥沙利铂方案化疗所致神经毒性的临床疗效观察

朱丽英，胡春艳，贠春燕，李晓利

(河南科技大学第二附属医院，河南 洛阳 471000)

奥沙利铂联合卡培他滨方案是治疗胃癌、大肠癌常用的有效化疗方案，其较为常见的不良反应是末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，神经毒性给患者造成了极大的痛苦和心理障碍，降低了患者的治疗依从性，并且可能导致治疗中断。预防和治疗化疗所带来的神经毒性是目前临床非常关注的问题。我们采用牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液联合甲钴胺预防XELOX化疗所致急、慢性神经毒性，并观察其疗效，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料纳入2014年6月至2016年6月在河南科技大学第二附属医院住院的胃癌、结肠癌、直肠癌患者78例，男43例(55.1%)，女35例(44.9%)；年龄 49～78(62.5±5.7)岁；胃癌40例(51.3%)，结肠癌20例(25.6%)，直肠癌18例(23.1%)；手术后辅助化疗46例(59.0%)，晚期治疗性化疗32例(41.0%)，所有患者均为化疗初治患者。采用非盲对照的方法，按入组时间随机分为治疗组和对照组，每组39例，2组年龄、性别、原发肿瘤、ECOG评分、病期等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准1)所有患者均有病理学诊断；2)未曾行化疗或放疗，无其他原因所致的周围神经炎；3)接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗，无化疗禁忌证；4)预计生存时间超过6个月；5)无精神类疾病，能进行正确自我评估者。

1.3治疗方法2组患者均接受奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗4～6周期。奥沙利铂联合卡培他滨方案：奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1天；卡培他滨片1.0 g·m-2，口服，2次/d，连服14 d。两药联合每3周为1周期。在化疗4周期后，若患者不能耐受药物不良反应，可改变化疗方案出组：如单药卡培他滨治疗等。治疗组患者化疗期间给予牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液7.2 u溶于250 mL生理盐水中静脉滴注，1次/d，于化疗前1 d应用，连续应用1周；同时应用甲钴胺片0.5 mg/次，饭后服用,3次/d，直至化疗周期全部结束。对照组化疗期间单纯口服甲钴胺片，用法同治疗组。

1.4评价标准所有患者在化疗期间均进行急性神经毒性发生率的评价，接受2、4及6周期以上化疗的患者进行慢性神经毒性分级与发生率的评价。神经毒性分级按照奥沙利铂所致神经系统不良症状的分级衡量标准，来判断其神经毒性的严重程度[1]。1级：短时间的感觉异常、感觉麻木；2级：2治疗周期间持续存在的感觉异常、感觉麻木；3级：感觉异常，导致功能障碍的感觉迟钝。同时观察患者生活质量，按照美国东部肿瘤协作组制定的ECOG评分测定患者体力和活动状况,分为0～5分，分值越小体力越好。

2　结果

2.12组患者化疗完成情况比较所有病例均接受了奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗2周期以上，无一例脱组。化疗4周期患者中，治疗组完成37例(94.9%)，对照组32例(82.1%)。化疗6周期患者中，治疗组完成31例(83.8%)，对照组24例(64.8%)。治疗组完成6周期化疗情况优于对照组，显示出治疗组提高了患者的化疗依从性，但差异无统计学意义(P=0.136)。

2.22组患者急性神经毒性比较治疗组有76.2%的患者发生急性神经毒性，对照组有77.9%的患者发生，均表现有肢端或口周麻木或疼痛，2组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.32组患者慢性神经毒性比较治疗2周期后1级神经毒性及2、3级神经毒性发生率，治疗组分别为30.8%、2.6%，对照组分别为38.5%、7.7%，差异均无统计学意义(χ2=0.227，P=0.634；χ2=1.054，P=0.305)。治疗4周期后，治疗组和对照组1级神经毒性发生率分别为27.0%(10/37)和53.1%(17/32)，差异有统计学意义(χ2=4.897，P=0.027)；治疗组和对照组2、3级神经毒性发生率分别为10.8%(4/37)和34.4%(11/32)，差异有统计学意义(χ2=4.301，P=0.038)。治疗6周期后，治疗组和对照组1级神经毒性发生率分别为25.8%(8/31)和58.3%(14/24)，差异有统计学意义(χ2=4.685，P=0.030)；治疗组和对照组2、3级神经毒性发生率分别为9.7%(3/31)和26.5%(9/24)，差异有统计学意义(χ2=4.616，P=0.032)。见表1～3。

表1　2组治疗2周期后慢性神经毒性比较　n(%)

表2　2组治疗4周期后慢性神经毒性比较　n(%)

表3　2组治疗6周期后慢性神经毒性比较　n(%)

2.42组患者生活质量比较于化疗前，化疗2、4、6周期后评定ECOG评分，治疗前治疗组与对照组相近，化疗2、4、6周期后治疗组略低于对照组，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4　2组患者ECOG评分比较　分

3　讨论

奥沙利铂联合卡培他滨方案是目前用于消化道肿瘤的一线化疗方案，由奥沙利铂和卡培他滨组成，其血液学毒性、消化道反应均较轻，是耐受性良好的化疗方案[2]。该方案临床应用中最常见的不良反应主要是由奥沙利铂引起的神经毒性。外周神经病变是奥沙利铂的主要神经毒性，其发生率为85%～95%[3]，该不良反应呈剂量依赖性。临床表现为急性神经毒性和慢性神经毒性。急性神经毒性发生在应用奥沙利铂的同时或24 h内，主要表现为迅速发作的、对冷刺激敏感的末梢神经感觉异常、感觉减退及感觉迟钝。慢性周围神经毒性是迟发型周围神经病变，多在应用奥沙利铂后2～7 d开始出现，主要表现为深感觉缺失、共济失调和精细动作困难等，本研究中，2组急性神经毒性发生率较高，分别为76.2%和77.9%，均表现为肢端或口周麻木或疼痛，但在数小时至2 d内消失。随着化疗周期的增加，2、3级慢性神经毒性的发生率多有增加，而慢性神经毒性是造成患者中断或改变治疗的主要原因。

目前，奥沙利铂急性神经毒性的机制尚未明确，但大多数研究均倾向于离子通道学说，而慢性神经毒性的发生主要与其铂化合物的毒性蓄积和代谢产物草酸盐在脊髓背根神经节细胞的累积有关[4]。临床上主要应用钙镁合剂、B族维生素，神经调节剂[5]治疗奥沙利铂的神经毒性，但也有研究[6]发现镁制剂和谷胱甘肽对奥沙利铂引起的神经毒性无明显预防作用。因此，寻找有效的防治神经毒性的药物是我们值得研究的课题。

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成；能促进轴突运输功能和轴突再生，对药物引起的神经退变具有抑制作用；临床主要用于周围神经病变的治疗。李世东等[7-8]研究认为甲钴胺对奥沙利铂所致的急、慢性神经毒性均有治疗、保护作用，并且对奥沙利铂的抗肿瘤作用机制没有影响。牛痘疫苗致炎兔皮提取物是在牛痘疫苗致炎的兔皮中提取的非蛋白性的生理活性物质，其可抑制下丘脑腹内侧核神经发射活动，修复受损神经，消除神经炎症，改善末梢血液循环，调整植物神经功能，从而改善冷感、麻木等感觉异常。并具有独特的消除慢性疼痛，抗变态反应、双向调节免疫作用[9]。临床资料显示其在糖尿病周围神经病、面神经炎、带状疱疹后神经痛治疗应用中效果良好[10-12]，关于防治奥沙利铂引起的神经毒性的研究较少，但国内有学者将其用于化疗药物所致周围神经病变，也取得了显著的疗效[13-14]。此两药联合既营养保护神经，又有修复受损神经和良好的镇痛作用，在防治化疗所致慢性神经毒性方面具有协同作用。

我科尝试应用牛痘疫苗致炎兔皮提取物联合甲钴胺防治消化道肿瘤患者奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗所致慢性神经毒性显示出明显的优势，提示随着奥沙利铂剂量的增加联合用药对神经的保护作用更加明显，可显著减轻化疗所致的慢性神经毒性，疗效确切，并保证了化疗的顺利完成，从而使患者得到更大的临床收益，值得进一步研究探索。