复方嗜乳酸菌片联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的疗效观察

王柯尹 王旭 徐艳丽⋆ 陆许贞 富凡春

肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是严重肝脏疾病致中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合征，可发生性格改变、行为异常，甚至精神错乱、瞻妄、昏迷，部分患者短期内死亡，是肝硬化患者常见及最严重的并发症之一［1］。目前HE的治疗方案主要以去除诱因、减少肠道毒素吸收、对症支持为主。研究显示，氨基酸失衡、肠道菌群比例失调在HE的发生发展中起重要作用［2］。本文探讨复方嗜乳酸菌片联合门冬氨酸鸟氨酸治疗HE的疗效及安全性，以寻求HE的最佳治疗方案。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年8月至2017年8月本院收治的HE患者92例。诊断符合2003年中华医学会消化病学分会、肝病学分会联合修订的中国肝性脑病诊治共识意见（2013，重庆）诊断标准［3］，分级参照West-Haven分级标准［4］。分为观察组和对照组。其中观察组47例，男22例，女25例，年龄37～78岁，平均年龄（55.4±9.7）岁。乙肝肝硬化30例、丙肝肝硬化6例、酒精性肝硬化3例、血吸虫性肝硬化6例、其他不明原因致肝硬化2例。肝性脑病分期中0期9例、I～II期31例、III～IV期7例。对照组45例，男19例，女26例；年龄39～80岁，平均年龄（53.9±8.8）岁。乙肝肝硬化26例，丙肝肝硬化5例，酒精性肝硬化4例、血吸虫性肝硬化7例、其他不明原因致肝硬化3例。肝性脑病分期中0期11例、I～II期28例、III～IV期6例。两组患者在性别、年龄、原发病、肝性脑病分期等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均予祛除诱因、护肝、营养支持等治疗，治疗前1周及治疗期间避免服用影响血氨药物。对照组予0.9%氯化钠注射液250ml+门冬氨酸鸟氨酸针（武汉启瑞药业有限公司）7.5g静脉滴注，1次/d。观察组在门冬氨酸鸟氨酸针静脉滴注基础上加用复方嗜乳酸菌片（通化金马药业有限公司）1.0g口服，3次/d。治疗7d后观察两组疗效，检测治疗前后血清ALT、AST、TBil、血氨水平。记录苏醒时间、住院时间，观察两组不良反应。

1.3 临床疗效评定标准 显效：患者意识清楚，血氨恢复正常；有效：患者昏迷状态改善减轻1个级别，但仍未完全处于清醒状态，血氨未降到正常；无效：患者意识障碍无改变甚至加重或死亡。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSSl9.0统计软件。计数资料用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组治疗前后ALT、AST、TBil、血氨比较 见表2。

表2 两组治疗前后ALT、AST、TBil、血氨比较（x±s）

2.3 两组苏醒时间、住院时间比较 见表3。

表3 两组苏醒时间和住院时间比较（x±s）

2.4 两组不良反应 观察组2例患者出现恶心，1例出现头晕，1例出现皮疹，不良反应总发生率为8.5%，对照组有1例出现恶心，2例出现腹泻，不良反应总发生率为6.7%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且临床症状均轻微，治疗结束后症状消失。

3 讨论

目前关于HE的发病机理至今尚未完全阐明，其中血氨升高是公认导致HE的高危因素［5］。正常情况下，大部分氨在肝脏通过鸟氨酸循环形成尿素，但肝细胞损伤时肝脏代谢紊乱，鸟氨酸循环障碍，导致氨在肝内合成尿素减少，另一方面，肝硬化时门静脉高压致胃肠道黏膜水肿瘀血，肠道细菌对含氮物质分解减少，产氨增多，升高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，干扰能量代谢及破坏神经递质平衡，进而发生HE［6］。门冬氨酸鸟氨酸在体内裂解为门冬氨酸和鸟氨酸，鸟氨酸可以激活尿素合成中尿氨酸氨基酰转移酶与氨基甲酰酸合成酶，影响尿素氮及谷胺酰胺合成，从而参与尿素循环及血氨代谢的整个过程［7］。门冬氨酸参与肝细胞内核酸合成，促进肝细胞内三羧酸循环，增加ATP生成或减少NADPH蓄积，修复损伤肝细胞，提高肝脏氧化、还原、水解等能力，促进肝功能恢复。Sharma K等的研究也指出出门冬氨酸与鸟氨酸结合可通过降低血氨浓度、对抗氧化应激、调节能量代谢等改善HE患者神经精神症状，适用于肝硬化合并HE患者的治疗［8］。研究显示，门冬氨酸鸟氨酸可有效缓解重症乙肝并发肝性脑病患者的临床症状，提高治疗效果，降低病死率［9］。

有学者提出，肠道菌群改变可促使严重肝损伤后并发症的发生［10］。人体肠道内寄生着10万亿个细菌，影响机体抵御感染和自身免疫等功能，其中益生菌可以合成各种维生素，避免病原菌侵害，而有害菌一旦大量生长则会促进有害物质产生，引发多种疾病。肝功能衰竭时胃肠道局部免疫功能紊乱，肠腔内PH值升高，菌群比例失调，导致肠源性内毒素血症和血氨升高，反之，肠内细菌和毒素易位，肝脏代谢能力下降导致毒物蓄积，局部炎症反应促使细胞因子的释放，影响星形胶质细胞功能及Y-氨基丁酸神经递质的传递，诱发肝性脑病［11］。有研究显示益生菌能明显抑制细胞因子TNF-α、IL-18的产生，发挥清除血氨、提高肝脏代偿功能的作用［12］，国外已有研究表明HE患者予益生菌治疗可减少氨和有毒物质的吸收，使轻症HE患者智能测试恢复正常，认识功能改进［13］。复方嗜乳酸菌片不仅可以分解糖类，释放乳酸、乙酸，提高肠道酸度，降低血氨水平，还能分泌嗜酸乳菌素、嗜酸杆菌素、乳酸菌素，对肠道致病菌产生拮抗作用，提高肠道防御和免疫功能，减少内毒素产生，减轻肝脏解毒负担，缓解肝细胞损伤，改善肝脏功能［14］，可能通过维持局部微生态平衡、减轻肠道炎症和纠正免疫紊乱等机制在HE的发生发展起重要作用。

本资料显示，两组均能改善HE患者临床症状，促进肝功能恢复，降低血氨水平，但观察组在各方面的效果均优于对照组，未见明显不良反应，提示复方嗜乳酸菌片联合门冬氨酸鸟氨酸可能通过协同作用改善肠道微生态环境，减少氨及内毒素的产生和吸收，缩短病程及住院时间，具有疗效显著、安全性高等优势，在HE的预防和治疗中发挥重要作用，值得临床广泛应用。