血清胱抑素C对肝硬化患者肾损伤的诊断效能研究

王容，周焱，赵川，李毅，杨凤

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期反复作用形成[1，2]。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是肝硬化常见的并发症之一，在住院的肝硬化患者中发病率高达19%，且通常随着肝硬化病程的发展，AKI会进一步发展或成为肝肾综合征[3]。目前，常用的检测肝硬化肾损伤的指标为血肌酐，但是血肌酐通常在肝硬化患者肾功能出现明显异常时才会有所升高，且检测受患者性别、年龄和营养代谢等因素的影响较大。当血肌酐水平升高时，患者AKI程度通常已较为严重[4，5]。因此，寻找一种敏感性高、特异性强的检测肾损伤的标志物显得尤为重要。胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，近年来被作为判断肾小球滤过率的标志物使用。胱抑素C在细胞内产生速度恒定，并且存在于各种液体中，因此检测取样较为简便，也不容易受其他因素的影响。由于胱抑素C分子质量低，因此经过肾小球时可以自由滤过，大部分被肾小管重吸收和降解[6]。本研究旨在探讨血胱抑素C水平诊断肝硬化并发AKI患者的临床效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月～2017年2月于我院接受治疗的肝硬化患者114例，男性75例，女性39例；年龄 30～68岁，平均年龄（51.2±11.3）岁。病程6个月～8年，平均病程为（6.3±0.4）年。肝硬化诊断依据中华医学会感染病学分会与肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》和丙型肝炎防治指南的标准，AKI诊断符合2012年中华医学会颁布的《急性肾损伤临床诊断实践指南》的标准，血清肌酐水平在48 h内≥25.5μmol/L[7]。其中酒精性肝硬化34例，乙型肝炎肝硬化59例，丙型肝炎肝硬化13例，非酒精性脂肪性肝硬化8例。Child-Pugh A级16例，B级41例，C级57例。并发AKI 62例，非AKI 52例。排除标准：①患有系统性红斑狼疮、糖尿病等相关性肾疾病；②肝硬化合并肝癌或其他恶性肿瘤者；③有肝、肾移植史；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤存在精神障碍，不能配合研究者；⑥患有严重的先天性心脏病者。患者及其家属对本次研究知情并签署知情同意书。本研究经我院医学伦理学委员会审核通过。

1.2 检测方法 采集所有患者空腹血液，常规离心，将血清置于-70℃低温冰箱保存。采用增强免疫比浊法（苏州科铭生物有限公司）检测血清胱抑素C；采用肌氨酸氧化酶法（上海铭修生物科技有限公司）检测血肌酐水平；使用CS350H电化学分析仪或采用电阻抗法（武汉科斯特仪器股份有限公司）检测血小板计数；采用重氮试剂法（深圳市绿诗源生物技术有限公司）检测血清总胆红素水平；采用脲酶法（吉林省凯瑞诊断制品有限公司）检测血清尿素氮水平。

1.3 诊断标准 ①急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN)：患者突然出现无尿或少尿，每日血尿素氮上升幅度＞10.5 mmol/L，血肌酐上升幅度＞175.5μmol/L；②肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）：肾小球滤过率大幅下降，血肌酐＞130.0 μmol/L，患者无进行性细菌感染；③前性氮质血症(prerenal azotemia，PRA)：尿钠含量＜20.0 mmol/L，血肌酐大幅上升。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件对研究中得到的数据进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验，多组间的比较采用F检验，计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。计算血清胱抑素C、血肌酐、尿素氮等指标诊断AKI的灵敏度、特异度和准确性。灵敏度=真阳性例数÷（真阳性例数+假阴性例数）×100%，特异度=真阴性例数÷（真阴性例数+假阳性例数）×100%，准确度=（真阳性例数+真阴性例数）÷总例数[8]。

2 结果

2.1 AKI组与非AKI组一般资料比较 AKI组存在冠心病、糖尿病和高血压等疾病患者的比例显著高于非AKI组，并发腹水、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等的比例显著高于非AKI组，血清胱抑素C、总胆红素和肌酐水平显著高于非AKI组，而白蛋白和血小板计数显著低于非AKI组（P＜0.05，表 1）。

2.2 不同AKI患者血清实验室指标和胱抑素C水平比较 在本组AKI患者中，ATN组血清胱抑素C水平、总胆红素、血肌酐水平均较HRS组或PRA组显著升高，PRA组白蛋白水平显著高于ATN组或HRS 组（P＜0.05，表 2）。

2.3 不同实验室指标诊断AKI的效能比较 胱抑素C诊断AKI的准确度和特异度显著高于血肌酐或尿素氮（表3）。

表1 AKI组与非AKI组一般资料（%，±s）比较

表1 AKI组与非AKI组一般资料（%，±s）比较

AKI组（n=62）非AKI组（n=52） x2/t值 P值年龄（岁） 51.2±11.3 52.8±12.7 1.328 0.074性别 3.563 0.054男41（66.1） 34（65.4）女21（33.9） 18（34.6）病程（年） 6.3±0.4 6.8±0.6 1.457 0.062病因 3.318 0.059酒精性 20（32.3） 14（26.9）乙型肝炎 32（51.6） 27（51.9）丙型肝炎 7（11.3） 6（11.5）脂肪性 3（4.8） 5（9.6）肝功能分级 4.068 0.048 A 级 4（6.5） 9（17.3）B 级 23（37.1） 18（34.6）C 级 35（56.5） 25（48.1）既往病史4.329 0.041冠心病 19（30.6） 12（23.1）糖尿病 17（27.4） 10（19.2）高血压 16（25.8） 11（21.2）肝硬化并发症 5.024 0.025腹水 34（54.8） 12（23.1）消化道出血 12（19.4） 4（7.7）自发性腹膜炎 14（22.6） 5（9.6）肝性脑病 3（4.8） 1（1.9）胱抑素 C（mg/L） 2.4±0.2 0.9±0.1 2.151 0.036白蛋白（g/L） 28.3±4.8 34.1±7.3 2.216 0.024尿素氮（mmol/L） 15.3±5.4 6.4±3.3 1.957 0.041血小板计数（×109/L） 73.1±11.3 90.6±12.7 2.042 0.031总胆红素（μmol/L） 43.8±9.5 23.6±6.4 2.201 0.025血肌酐（μmol/L） 127.6±23.5 73.4±15.2 2.416 0.017

3 讨论

肝硬化作为我国发病率较高的疾病之一，常常困扰临床医生。随着病情的发展，肝硬化患者可出现不同程度的AKI，并随病情加重而明显[9，10]。肝硬化可引起全身血流动力学变化，临床表现为内脏血管舒张，循环血容量不足，导致肾动脉收缩致肾皮质缺血[11]。当患者内脏血管严重缺血时，患者肾小管细胞会出现坏死现象，严重者会导致急性肾损伤[12，13]。肝硬化患者出现AKI后病情难以逆转，病死率极高[14，15]。因此，寻求更准确、快捷的检测指标诊断AKI显得尤为重要。对肝硬化患者早期诊断AKI能够有效降低肝硬化患者的病死率。目前，临床上诊断肝硬化患者AKI多采用血肌酐指标，但是血肌酐水平通常在患者AKI程度较为严重时才会升高，且有研究提出血肌酐极容易受患者性别、年龄等因素的影响[16，17]，因此其诊断效果不灵敏。胱抑素C是常用于检测肾小球损伤程度的指标之一，能够早期反映肝硬化患者肾小球过滤膜的损伤程度。

本研究AKI组既往存在冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和高血压等患者的比例较非AKI组显著增多，AKI组并发腹水、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等的比例显著高于非AKI组，AKI组血清胱抑素C水平显著高于非AKI组，AKI组血清白蛋白水平显著低于非AKI组，血清总胆红素和肌酐水平也显著高于非AKI组，具有统计学差异。可能原因是AKI患者免疫系统被激活，产生大量的炎性因子，导致肾损伤，出现不同程度的AKI，肾小球过滤膜严重损伤，从而进一步促进患者体内血清胱抑素C明显升高[18-20]。ATN组血清胱抑素C水平、总胆红素、肌酐水平均较HRS组或PRA组显著升高，PRA组血清白蛋白水平较ATN组或HRS组升高，具有统计学差异。我们认为肝硬化患者肾小球过滤膜损伤严重，而血清胱抑素C分子量较低，可以直接通过肾小球过滤膜，能够直接反映肾小球的损伤程度，因此较PRA或HRS组升高。血清胱抑素C诊断AKI的准确度和特异度显著高于血肌酐或尿素氮。尿素氮诊断的灵敏度虽高，但特异性和准确性稍差。多项研究数据显示血肌酐和血清胱抑素C是诊断AKI存在的良好指标[21-24]，且研究表明以血清胱抑素C为变量的预测方程式较以血肌酐为主者，效能更优。由于血清胱抑素C检测过程不受患者腹水的影响，检测更为方便。

表2 不同AKI患者血清实验室指标（±s）比较

表2 不同AKI患者血清实验室指标（±s）比较

ATN（n=8） HRS（n=16） PRA（n=38） F值 P值胱抑素 C（mg/L） 3.6±1.6 2.1±0.8 1.5±0.5 32.457 0.012白蛋白（g/L） 24.2±7.9 30.4±8.2 32.9±9.4 1.457 0.045尿素氮（mmol/L） 30.4±8.9 17.6±7.4 10.1±3.9 3.687 0.034总胆红素（μmol/L） 73.2±16.8 40.1±10.4 63.7±17.4 1.698 0.042肌酐（μmol/L） 346.8±30.7 152.7±24.5 113.8±22.9 3.350 0.037

表3 不同实验室指标诊断AKI效能（%）比较

本研究存在一些不足，如选取的病例数量较少，且腹水等并发症对肝硬化患者血肌酐水平的影响未被排除，AKI诊断的金标准不可靠，AKI分型也缺乏依据等，需要在今后的研究中不断完善。总之，血清胱抑素C检测方便，诊断肝硬化患者并发AKI效能较好，值得在临床上进一步验证。