异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效观察

李树贵

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的主要特征是气流受限，发病期间短期内病情恶化迅速，痰量增多，呼吸不畅加重，严重影响患者健康及生活质量。为了探究采用异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗后对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者血清转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)水平的影响，对辽宁省鞍山市第三医院2015年1月至2017年6月收治的90例COPD患者进行了研究，以为临床提供参考。

对象和方法

1.研究对象：选取2015年1月至2017年6月我院收治的90例COPD患者作为研究对象。采用抽签法将研究对象分为观察组和对照组，每组45例。对照组男34例(75.6%)，女11例(24.4%)；年龄43～79岁，平均年龄(61.13±10.69)岁；病程1～13年，平均病程(5.76±2.31)年。观察组男35例(77.8%)，女10例(22.2%)；年龄42～80岁，平均年龄(60.94±9.95)岁；病程2～12年，平均病程(5.81±2.43)年。两组研究对象性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(χ2=0.06，P=0.803；t=0.09，P=0.928；t=0.10，P=0.917)，具有可比性。研究对象均经知情同意，并签署知情同意书。

2.纳入及排除标准：(1)纳入标准。①COPD稳定期诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[1]；②吸入支气管扩张剂后第1秒呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%；③自愿签订知情同意书者。(2)排除标准。①血气分析动脉氧分压低于60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或CO2分压>50 mm Hg；②其他病因引起的气流受限疾病，如支气管哮喘或支气管扩张、间质性肺炎、肺结核等；③糖尿病肾病、肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、严重多器官病变或意识障碍患者；④近期服用过糖皮质激素类药物。

3.治疗方案：(1)对照组。予以异丙托溴铵治疗，用2 ml的0.9%氯化钠注射液配1.25 ml异丙托溴铵(国药准字H20150173，规格：2.5 ml×10支)进行雾化吸入，4周为1个疗程，治疗3个疗程。(2)观察组。予以异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗，异丙托溴铵用法用量同对照组，另外增加乙酰半胱氨酸治疗。乙酰半胱氨酸胶囊(国药准字H20000519，规格：0.2 g/粒)用法用量：口服，2～3次/d，0.2 g/次，4周为1个疗程，治疗3个疗程。

4.观察指标：观察两组COPD患者治疗总有效率、治疗后的1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC，以及治疗前后血清TGF-β和MMP-9的水平。

5.疗效判定标准：(1)总有效率。将临床疗效分为显效、有效、无效三级。①显效：患者临床表现明显消失，体征评分不超过1分；②有效：患者临床表现缓解，体征评分在1～3分；③无效：患者临床表现无缓解，甚至加重，体征评分超过3分。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)肺呼吸功能指标。所有患者行肺呼吸功能测定，包括FEV1、FVC、FEV1/FVC，以患者使用支气管扩张剂15 min后的测定结果为准。

结　　果

1.治疗总有效率：观察组显效33例，有效10例，无效2例；对照组显效24例，有效8例，无效13例。观察组总有效率为95.6%(43/45)，明显高于对照组的71.1%(32/45)，差异有统计学意义(χ2=9.68，P=0.002)。

2.治疗后肺呼吸功能情况：观察组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC均明高于对照组，差异均有统计学意义，见表1。

表1　患者治疗后肺呼吸功能各项指标在两组中的比较

注FEV1：1 s用力呼气容积；FVC：用力肺活量

3.TGF-β和MMP-9水平变化：两组患者治疗后的TGF-β和MMP-9水平均明显低于治疗前；且观察组治疗后的TGF-β和MMP-9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义，见表2。

表2　对照组与观察组治疗前后血清中转化生长因子-β和基质金属蛋白酶9水平

注TGF-β：转化生长因子-β；MMP-9：基质金属蛋白酶9；治疗后观察组与对照组比较，TGF-β：t=5.89，P<0.01；MMP-9：t=6.13，P<0.01

讨　　论

近年来受环境污染、职业粉尘等因素影响，COPD的发病率及病死率日益上升[2]。气流受限是COPD患者的主要特征，且病情呈进行性发展，随着患者的临床表现及体征的恶化，可出现低氧血症、高碳酸血症等严重病症，对其生命健康造成严重威胁。异丙托溴铵治疗COPD疗效确定，临床上常用于需要多种支气管扩张剂联合应用的患者。但是，关于异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗COPD的研究较少。

临床针对COPD的治疗主要是抗感染、扩张支气管、祛痰、吸氧等对症治疗[3]。气道重塑过程中，受慢性炎症影响使得气道及肺组织的结构遭到破坏，管腔进一步狭窄，增加气道阻力，最终导致患者气流受限呈进行性发展。MMP-9属于明胶酶类蛋白，也是气道重塑的主要相关蛋白。过高水平的MMP-9会破坏肺泡基质，导致肺泡的弹性回缩力降低，肺组织结构破坏并形成肺气肿，最终发生气体潴留[4]。MMP-9可通过介导炎症细胞的聚集使得肺泡结构破坏，导致气道重塑。TGF-β为炎症细胞分泌的一种调节因子，它在COPD气道炎症反应中可引起肺损伤，使得肺功能呈进行性下降。COPD患者血清中的TGF-β也可诱导气道上皮细胞及中性粒细胞产生白细胞介素8，进而损伤气道，重者导致气流受限。因此，降低TGF-β、MMP-9水平是治疗COPD患者气流受限和改善其肺功能的关键。

异丙托溴铵属于短效胆碱能受体阻断药，且对M3型胆碱能受体的选择性较高。M受体可介导交感和副交感神经递质生物学效应，是一种植物神经递质受体，与呼吸系统及气道高反应性关系密切。异丙托溴铵主要通过上调平滑肌细胞的血清环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷(cAMP/cGMP)比值解除气道平滑肌痉挛[5]，抑制肺内活性物质的分泌水平，从而抑制炎症反应及气道重塑来改善肺功能，且雾化吸入的药物吸收率快，可快速缓解支气管痉挛及急性临床症状。本次研究显示，对照组经异丙托溴铵治疗后的TGF-β、MMP-9水平均较治疗前下降，说明异丙托溴铵可抑制气道重塑，改善肺功能。氧化应激是促进COPD病情发展的一种机制，其原因是机体内还原性谷胱甘肽减少使得氧化作用增强，故可通过体外补充还原性药物抑制病情恶化。乙酰半胱氨酸为还原性谷胱甘肽的前体物质，可清除氧自由基，抑制炎症因子聚集及纤维细胞形成，起到抗氧化和降低肺纤维化的作用。动物实验证实，乙酰半胱氨酸的抗氧化作用可抑制MMP酶类的合成及活性，减少炎症细胞浸润，改善气流受限。另外，乙酰半胱氨酸还可缓解炎症及管腔狭窄，改善气道重塑，从而改善气流受限。

本次研究结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组；治疗后的FEV1、FVC、FEV1/FVC均明显优于对照组；治疗后的TGF-β、MMP-9水平均明显低于对照组。由此说明，异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗COPD稳定期患者的临床疗效显著，可有效降低患者TGF-β和MMP-9水平。