清肺祛痨丸辅助治疗复治肺结核患者的临床疗效分析

郑丽华　于景来　孙鹏　李洪庆　陈东　于英杰　倪莎 徐明　程燕　马春光　赵春雨　杨娜　李桂娇　李娟

目前，对复治肺结核的标准化治疗方案均由一线抗结核药物组成，是在初治方案基础上对一线抗结核药物的再次组合，但随着标准化治疗方案的推广应用，发现复治肺结核患者疗效差异较大，部分复治肺结核患者治疗效果不理想[1]。复治肺结核是耐药结核病形成的重要来源之一，科学有效地对复治肺结核患者进行治疗，是我国结核病防控工作中的重要内容[2]。复治肺结核患者由于治疗周期长，化疗次数增加，肺部病变复杂，通常会导致治疗效果较差，长期的抗结核药物治疗还会引发肝肾功能损伤、胃肠道反应等。因此，寻找一种安全有效、低毒的治疗方法对复治肺结核患者具有重要意义。

近年来，国内一些研究显示，中西医结合治疗复治结核病可明显改善患者症状，提高治疗效果[3-5]。清肺祛痨丸[吉药制字Z20160050；药品为吉林省结核病医院院内引进制剂(专利号ZL200610017100.0)]为纯中药制剂，具有止血祛瘀、止咳平喘、润肺化痰、解毒生肌的药用功效，于2016年通过吉林省食品药品监督管理局批准，用于辅助抗结核药物治疗。本研究对2017年1—6月间吉林省结核病医院应用清肺祛痨丸中西医结合治疗复治菌阳肺结核患者的资料进行了回顾研究，以进一步探讨中西医结合治疗复治肺结核患者的临床疗效。

资料和方法

一、研究对象的选择

1.研究对象：选择2017年1—6月吉林省结核病医院收治的120例复治菌阳肺结核患者，所有患者均符合肺结核的诊断标准[6]；符合国家中医药管理局制定的《中华人民共和国中医药行业标准——中医证候诊断标准》[7]中气阴两虚型、阴虚火旺型、肺阴亏虚型、阴阳两虚型的辨证标准。120例患者中，男76例，女44例；年龄20～60岁，平均年龄(46.25±11.06)岁。

2.分组情况：选择2017年1—6月吉林省结核病医院收治的复治菌阳肺结核患者，根据治疗方法不同，分别通过随机数字表法从采用西药联合清肺祛痨丸进行抗结核药物治疗的患者中抽取60例，作为观察组；以及从单纯采用西药抗结核药物治疗的患者中抽取60例，作为对照组。两组患者年龄和性别的比较，差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1　两组患者年龄、性别的基本情况

注a：两组患者年龄呈偏态分布，采用Wilcoxon秩和检验进行比较

3.纳入标准：选择复治菌阳肺结核患者，胸部X线摄影检查符合肺结核特征，且符合肺阴亏虚型、阴虚火旺型、气阴两虚型、阴阳两虚型等肺结核中医证候特征的患者。(1)复治肺结核患者标准：①初治失败的患者；②规律用药满疗程后痰菌复阳的患者；③不规律化疗超过1个月的患者；④慢性排菌者。(2)菌阳肺结核患者包括涂阳培阳和涂阴培阳肺结核患者；涂阳肺结核为符合下列三项之一者：①二份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性；②一份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，胸部X线摄影检查符合活动性肺结核表现；③一份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，并一份痰标本结核分枝杆菌培养阳性；培养阳性肺结核为罗氏培养阳性或分子生物学培养(分子生物学培养包括基因检测技术和线性探针检测技术)阳性。(3)X线检查证实患者肺内存在结核病变：浸润、增生、纤维化、有或无空洞。(4)中医证候诊断情况：参照《中华人民共和国中医药行业标准——中医证候诊断标准》[7]纳入符合肺结核中医证候特征的患者：①肺阴亏虚：干咳，痰少黏白，或带血丝，口干咽燥，舌质红，脉细带数；②阴虚火旺：咳呛气急，咯血，痰少黏白或黄，口干咽燥，午后颧红，潮热，骨蒸，盗汗，舌红或绛，苔薄黄或有剥脱，脉弦细数；③气阴两虚：咳嗽气短，咳痰清稀，偶有咯血，神疲乏力，自汗盗汗，或食少腹胀，便溏，舌质红嫩，苔薄，脉弱而数；④阴阳两虚：咳逆喘息，痰呈泡沫状或夹血，形寒自汗，声嘶音哑，形体消瘦，或伴有水肿、腹泻等症。舌质淡而少津，苔光剥脱，脉微数或虚大无力。

4.排除标准：(1)严重心、肝、肾功能损伤，以及并发内分泌紊乱者、血液系统疾病患者、神经系统疾病患者、精神病患者、恶性肿瘤患者、免疫系统疾病而长期服用免疫抑制剂患者、HIV感染者与AIDS患者、糖尿病患者等；(2)肺结核并发其他类型结核病患者；(3)非结核分枝杆菌肺病患者；(4)妊娠及哺乳期妇女；(5)嗜酒者，饮酒时间>10年，且每日饮白酒量>100 g；(6)耐药肺结核患者；(7)涂阳培阴肺结核患者。

5. 知情同意：治疗前，医护人员向患者详细讲解治疗中可能出现的各种情况和具体用药情况，取得患者的知情同意；所有患者均签署知情同意书。本研究获得吉林省结核病医院医学伦理委员会审核批准(编号：2016JJHKY008)。

二、研究方法

1.治疗方法：(1)对照组：采用2H-R-E-Z-S/6H-R-E；H：异烟肼0.3 g/次，1次/d；R：利福平0.45 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺1.5 g/次，1次/d；S：链霉素0.75 g/次，1次/d。(2)观察组：在对照组治疗方案的基础上，联合清肺祛痨丸进行治疗。清肺祛痨丸药物成分：三七、川贝母、百合、北沙参、麦冬、紫苑、地黄、金银花、白芨、蜜百部、当归、黄芪、人参、地骨皮、石韦、款冬花、白茅根、侧柏叶、知母、薏苡仁、黄精、葶苈子、五味子、茯苓、陈皮、玄参；剂型：丸剂(水丸)；规格：每袋装7 g；服用方法：2袋/次，3次/d，饭后服用。

2.观察指标：观察两组患者临床症状改善情况、临床治疗效果、痰菌阴转率、胸部X线摄影检查结果及药物不良反应等指标。

3.疗效判断标准：(1)中医证候疗效评价标准：根据文献[7]，将临床疗效分为显效、有效和无效。显效为患者症状基本消失；有效为患者症状减轻；无效为症状无变化或恶化。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)痰结核分枝杆菌检查标准：以连续2个月痰菌阴转且不再复阳为阴转标准。(3)胸部X线摄影检查：以所有病灶相加后所占的肺野数计算，分为显著吸收、吸收、不变及恶化。其中，病灶吸收≥原病灶的1/2，和(或)空洞缩小≥原空洞直径的1/2为显著吸收；病灶吸收<原病灶的1/2，和(或)空洞缩小<1/2为吸收；病灶无明显改变，和(或)空洞基本无变化者为不变；病灶变大或播散，和(或)空洞直径增大1/2为恶化。吸收率=(显著吸收+吸收)/总例数×100%。

三、统计学处理

结　　果

一、两组患者临床症状的比较

两组患者均完成了8个月的治疗，治疗后咳嗽、咳痰、咯血、发热、乏力、盗汗等临床症状均较治疗前明显好转(P值均<0.05)；且治疗后观察组患者乏力和盗汗的临床症状比率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

二、两组患者治疗效果的比较

两组患者完成8个月的疗程后，观察组患者治疗有效率为88.3%(53/60)，高于对照组患者的治疗有效率(76.7%，46/60)，但差异无统计学意义(表3)。

表2　不同临床症状在两组患者中的发生情况

注表中括号外数值为“例数”，括号内数值为“发生率(%)”；a：为两组患者治疗前后临床症状的比较；b：为治疗后两组患者之间临床症状的比较；c：采用校正的卡方检验

表3　两组患者的治疗效果比较

注表中括号外数值为“例数”，括号内数值为“构成比(%)”；有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%；a：采用秩和检验对各治疗转归总体情况进行比较

三、两组患者痰菌阴转情况的比较

两组患者完成8个月的疗程后，观察组患者痰菌阴转率为88.3%，高于对照组患者的痰菌阴转率(76.7%)，但差异无统计学意义(表4)。

四、两组患者胸部X线摄影改变情况的比较

两组患者完成8个月的疗程后，观察组患者病灶及空洞显著吸收者43例，吸收者12例，吸收率为91.7%，明显高于对照组(显著吸收者26例，吸收者21例，吸收率为78.3%)，差异有统计学意义(表5)。

五、两组患者药物不良反应发生情况

治疗过程中，观察组患者较为严重的不良反应为胃肠道症状(7例)，表现为恶心、胃部不适、食欲不振等，将清肺祛痨丸研碎服用后，胃肠道症状可减轻或消失；对照组患者胃肠道症状10例，经对症治疗后症状消失。血液系统不良反应中，观察组白细胞减少3例，血小板减少1例；对照组白细胞减少5例，血小板减少3例，经对症治疗后均恢复正常。观察组出现皮疹等过敏症状4例，对照组为7例，患者不良反应症状均较轻，予以及时治疗后均恢复正常。观察组与对照组各类不良反应发生率差异均无统计学意义(表6)。

表4　两组患者痰菌阴转情况

注表中括号外数值为“例数”，括号内数值治疗前为“构成比(%)”，治疗后为“阴转率(%)”

表5　两组患者病灶和空洞吸收情况

注表中括号外数值为“例数”，括号内数值为“构成比(%)”；吸收率=(显著吸收+吸收)/总例数×100%；a：采用秩和检验对两组病灶和空洞吸收总体情况进行比较

表6　不良反应在两组患者中的发生情况

注a：采用校正的χ2检验

讨　　论

耐药结核病已成为全球关注的公共卫生难题，而复治肺结核是耐药结核病的重要来源之一。因此，治愈复治肺结核患者成为结核病防治工作的重要议题之一。我国历代医家治疗结核病有着丰富的经验，针对目前耐药结核病的治疗，中医中药的特点和优势也越来越得到重视，“十二五”国家科技重大专项科研项目中也将中医中药治疗肺结核列入其中。

一、中医治疗复治肺结核患者的特点

肺结核相当于中医“肺痨”范畴[8]，《丹溪心法》[9]强调其病机为“虫盛阴衰”，确立滋阴降火为其治疗大法；《医学正传》[10]明确杀虫补虚两大治疗原则。本病的病位在肺，患者多发生咳嗽、咳痰、咯血、发热、盗汗、乏力等症，故治疗应以滋阴润肺、健脾补肾、扶正固本，佐以抗杀痨虫为原则。

结核病的感染、发病及预后判断等都与机体免疫功能息息相关[8]。因此，宿主免疫反应最终决定感染的结果。西医治疗通常为单个有效组分，具有强有力的杀菌性能，但易产生耐药，而中药复方制剂因其多组分、多靶点、多系统、多效应给药，能够发挥综合治疗的作用，但缺点是抗菌作用较弱。若中西医结合治疗肺结核，可提高临床治疗效果，缩短疗程，降低不良反应的发生概率，增强机体免疫力，中西医结合治疗结核病可能为结核病尤其是耐药结核病、难治性结核病开辟一条有效的脱困途径[11]。取长补短，治疗效果将得到明显提高。

近年来关于中药治疗结核病的报道逐渐增多[8, 11-14]，归纳中药的作用，主要有以下几点。(1)扶正固本：中药以滋阴养阳、益气补血之品培元固本，扶正祛邪，增强机体抗病能力和免疫功能[15]。因人体感染结核分枝杆菌后仅在免疫功能低下时才会发病，当免疫功能低下时，人体残留的结核分枝杆菌复燃，是引起肺结核复发的重要原因。所以，对于机体亏虚易感者，或肺结核恢复期的患者，口服中药进行调理，能够提高机体免疫力，对预防肺结核的发生、复发都非常重要。方勇等[4]研究发现，芪甲利肺胶囊辅助治疗初治肺结核患者，尤其是在中医证候改善及肺部病灶吸收上有一定的功效；王宏[16]研究发现，肺结核患者在早期规则服用抗结核药物的同时口服中药，可以减轻抗结核药物的不良反应，并增强其疗效，缩短痰菌阴转时间，加速结核病病变吸收及空洞闭合。(2)杀菌抑菌：在辨证施治的前提下，选择现代药理研究证实有抑制结核分枝杆菌作用的配伍组合，可增强化疗药物的抗结核分枝杆菌效果。现代医学药理证实，中药对结核分枝杆菌有抑制作用，以黄芩、黄连、金银花、百部、车前草、狼毒作为代表，其抑菌杀菌作用，与药物浓度成正比，并通常作为方中的“君药”。其余还有白芨、大蒜、白果、功劳叶、葎草、地榆、穿破石、石榴皮、安息香、苦参等[17]。(3)减轻抗结核药物的不良反应[17]：中药可滋养肝肾，其中保肝益肾类中药拮抗、防治化疗药物的不良反应(肝损伤、眩晕、耳鸣等)效果较好。如李鲁铭[18]报道，中药月华丸对预防抗结核药物引起的药物性肝炎具有明显的调理作用。(4)培土生津：遵循五行学说生克制化原理，通过健脾胃使津液(营养物质)充分输布于肺，肺脉得以濡养，则根本以固，可减轻结核中毒症状[19]。

二、清肺祛痨丸治疗复治肺结核的机理

复治肺结核患者多为肺阴亏虚型、气阴两虚型和阴虚火旺型。清肺祛痨丸采用滋阴润肺、退热生津、行气化痰、治痨杀虫的纯天然植物成分，按中医理论祖方提取精华，使其发挥化瘀止痛、滋阴清热的功能作用。方中百部润肺下气止咳，兼能杀虫；玄参滋阴降火，清热散结；地骨皮凉血除蒸，用于肺痨咳嗽，热病伤阴，阴虚潮热，起到下气止咳，抗痨杀虫，补虚培元之作用，抗痨的同时，提高机体免疫力，为君药。北沙参养阴清肺，款冬花、紫苑润肺下气，止咳化痰，麦冬、百合养阴生津，清肺润燥，川贝母清热化痰，散结消痈，三七、白芨活血化瘀，凉血止血，消肿生肌，五味子补肾水，敛肺气，白茅根、茯苓清热利水，健脾宁心，金银花清热解毒，疏风散寒，侧柏叶、生地黄养阴生津，化痰止咳，知母解毒敛疮，泻火除蒸，滋阴润燥，起滋肺肾之阴，使金水得以相生，为臣药。佐以石韦宣肺平喘，薏苡仁、葶苈子行水消肿，以滋脾胃化源。使以黄精、黄芪补气，养阴生阳，健脾润肺，固表止汗，利水消肿，人参大补元气，陈皮补脾益肺，培土生津，及当归补血止痛，调和诸药。以达诸药相合共奏止咳杀虫，滋阴补肺，活血止血，散瘀生新之效。本方剂参考了《本草汇言》[20]的百部汤，《理虚元鉴》[21]的清金百部汤及百部清金汤，以及《本草纲目》[22]的黄芩汤。

三、清肺祛痨丸治疗复治肺结核的效果

在本研究中，观察组患者在化疗药物治疗的基础上加用清肺祛痨丸治疗，患者的乏力、盗汗症状改善情况明显优于对照组，差异均有统计学意义；观察组痰菌阴转率达88.3%，高于对照组的76.7%，虽然差异无统计学意义，但仍可见观察组具有较高的痰菌阴转率；观察组患者的病灶及空洞的吸收率为91.7%，明显高于对照组的78.3%，差异有统计学意义。关于不良反应，虽然两组患者各类不良反应的发生率差异无统计学意义，但观察组发生各类不良反应例数均较对照组低。由此可见，在化疗药物治疗的基础上加用清肺祛痨丸治疗，可以促进患者症状的改善，促使患者的病灶及空洞的吸收，降低不良反应的发生，可以起到辅助治疗结核病的效果。

综上所述，复治菌阳肺结核患者在化疗药物治疗的基础上加用清肺祛痨丸治疗，能够改善患者的临床症状，加速病灶愈合，从而加快肺功能、组织和空洞的修复，且能够在一定程度上降低并发症的发生概率，具有较好的临床效果。但由于本研究纳入的患者例数较少，观察时间尚短，尚需开展进一步的研究予以证实。