巨噬细胞抑制因子1在非小细胞肺癌诊断及靶向治疗疗效预测中的临床价值

辛影，朱晶，柳影

（吉林省肿瘤医院 肿瘤内一科，吉林 长春 130021）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是常见的肺癌类型，占肺癌发病率的80%～90%。近年来肺癌治疗手段不断进步，但5年死亡率仍居高不下[1]。随着肺癌表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）的发现，EGFR酪氨酸激酶抑制剂逐渐用于NSCLC患者靶向治疗，取得一定成效[2]。巨噬细胞抑制因子1（macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1）属于一个转化生长因子，在诸多病理过程中起重要参与作用。研究报道显示，多数恶性肿瘤患者伴随MIC-1高表达[3]，然而关于MIC-1与恶性肿瘤疗效、预后关系的报道尚少。本研究检测Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者、肺部良性疾病患者及体检健康者的血清MIC-1水平，分析MIC-1与NSCLC患者临床病理特征、靶向治疗效果及预后的关系，探讨MIC-1在恶性肿瘤早期诊断、疗效评估及预后预测中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月-2015年1月该院收治的NSCLC患者94例作为NSCLC组。其中，男性53例，女性41例；年龄39～81岁，平均（59.64±5.09）岁；Ⅲb期35例，Ⅳ期59例。选取同期收治的肺部良性疾病患者78例作为良性组。其中，男性41例，女性37例；年龄34～79岁，平均（57.16±4.97）岁。选取同期入院体检健康者70例作为对照组。其中，男性37例，女性33例；年龄33～85岁，平均（60.13±5.61）岁。纳入标准：①经细胞学及组织学病理确诊；②不能手术的晚期癌症，TNM分期为Ⅲb期、Ⅳ期；③无手术、放化疗治疗史，均首次接受靶向治疗，治疗时间≥2个月。排除标准：①经CT、MRI等影像学诊断无法确定TNM分期；②合并其他恶性肿瘤；③已诊断为中枢神经系统转移；④伴随肺间质疾病或严重肝肾功能障碍；⑤患有影响药物吸收的消化系统疾病；⑥预计生存周期＜3个月。本研究通过医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。3组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 靶向治疗

参照《美国临床肿瘤学会Ⅳ期NSCLC化疗的临床实验指南》[4]和文献[5]对EGFR基因突变阴性或阳性患者均给予靶向治疗。其中，56例口服厄洛替尼（瑞士罗氏公司）150mg/次，1次/d；38例口服吉非替尼（英国Astra Zeneca有限公司）150mg/次，1次/d。所有患者持续用药直至肿瘤发生进展或难以耐受的不良反应。

1.3 NSCLC组MIC-1水平检测

NSCLC组治疗前及治疗后1、3、5及7个月，良性组、对照组均行空腹静脉采血2ml，3000r/min离心10 min，分离血清，置入-80℃冰箱冷冻保存。采用双抗体夹心酶联免疫法测定MIC-1水平，试剂盒由北京金紫晶生物技术有限公司提供。

1.4 疗效评价标准

NSCLC组靶向治疗初始治疗1个月及之后每2个月参照实体瘤疗效评价标准[6]评估疗效。本研究以治疗5个月作为近期疗效观察时间[包括完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease, SD）及疾病进展（progressive disease, PD）]，其中，CR+PR为有效，SD+PD为无效。

1.5 随访情况

末次随访时间为2017年1月，随访时间为15～42个月，中位随访时间为29个月。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用t检验或SNK-q检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，计算中位生存时间，影响生存率比较采用Logrank检验；绘制ROC曲线筛选截点，预测3年生存率的敏感性和特异性采用Cox回归分析影响中位生存时间的影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血清MIC-1水平比较

NSCLC组、良性组及对照组的血清MIC-1水平分别为（1093.79±115.37）、（634.31±87.49）及（390.34±52.66）pg/ml。3组血清MIC-1水平比较，差异有统计学意义（F=20.267，P=0.000）；NSCLC组高于良性组和对照组，且良性组高于对照组（P＜0.05）。

2.2 NSCLC患者不同影响因素血清MIC-1水平的比较

不同TNM分期NSCLC患者的血清MIC-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同年龄、性别、靶向治疗方案及EGPR基因突变的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 不同治疗时间MIC-1水平的比较

在治疗前NSCLC组的MIC-1为（1093.79±115.37）pg/ml，与治疗 1、3和 5个月 [（1071.09±106.05）、（1029.64±97.22）和（967.68±91.26）pg/ml]比较，差异有统计学意义（F=27.224，P=0.000）。NSCLC患者治疗5个月的血清MIC-1水平低于治疗1个月（P＜0.05）和3个月（P＜0.05），且治疗3个月低于治疗 1个月（P＜0.05）。

2.4 临床治疗情况

94例NSCLC患者中，CR 4例，PR 27例，SD 18例，PD 45例，治疗有效率为32.98%。治疗有效率为32.98%。接EGFR基因突变型患者治疗有效率为64.86%，高于EGFR基因野生型的12.28%（P＜0.05）。NSCLC患者中治疗有效31例，无效63例；治疗有效 患 者 的 MIC-1水 平 为（837.34±76.35）pg/ml，无效患者的MIC-1水平为（1128.31±102.38）pg/ml。两者的MIC-1水平比较，差异有统计学意义（t=22.089，P=0.000），治疗有效患者的MIC-1水平低于治疗无效患者，见图1。

2.5 血清MIC-1水平与NSCLC患者总生存率的关系

以1390pg/ml为临界值分为≤1390pg/ml组（59例）和＞1390pg/ml组（35例），≤1390pg/ml组和＞1390pg/ml组3年生存率分别为33.90%（20/59）、14.29%（5/35），两组3年生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.328，P=0.037）。见图2。经ROC曲线绘制和分析，NSCLC患者中位生存时间（median survival time, MST）为17.9个月。当MIC-1临界值为1390pg/ml，预测3年生存率的敏感性和特异性分别为80.1%和69.3%。

2.6 影响靶向治疗NSCLC组中位生存时间的单因素和多因素分析

单因素分析显示，TNM分期、MIC-1水平与NSCLC组MST有关（P＜0.05）；多因素分析显示，TNM分期、EGFR基因突变及MIC-1水平是影响NSCLC组MST的危险因素。见表2。

表1 不同病例特征的NSCLC患者血清MIC-1水平比较

图1 典型病例：男性，50岁，临床诊断右肺上叶腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期，右侧胸膜转移，双肺转移

图2 ≤1 390 pg/ml组和＞1 390 pg/ml组3年生存率及NSLCC组生存曲线

图3 NSCLC患者与对照组患者MIC-1水平ROC曲线

表2 影响靶向治疗NSCLC患者MST的单因素和多因素分析

3 讨论

MIC-1是转化生长因子β超家族的重要成员，在胚胎发育、细胞外基质形成及组织损伤修复等中起重要作用。正常人体内MIC-1呈稳定低水平表达，但在炎症细胞刺激、癌症进展及机体应激反应等作用下，MIC-1表达上调。MIC-1在恶性肿瘤发展过程中起双向调节作用，癌症早期MIC-1可通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长；癌症中晚期会促使癌细胞远处转移，在肿瘤进展中起重要参与作用[7]。多项研究指出，胃癌、结肠癌及肝癌等患者MIC-1水平高表达[8]。刘力新等[9]指出，肺癌患者MIC-1水平高于健康者。邵丹琪等[10]认为，MIC-1在子宫内膜癌组织中呈高表达，阳性率≥90%，且与淋巴结转移密切相关。陆兴热等[11]指出，胃癌患者MIC-1水平呈高表达，吴佳等[12]通过ROC曲线绘制和分析，指出约登指数最大时，MIC-1临界值为574 pg/ml，诊断胃癌的敏感性和特异性分别为82%和83%。本研究发现，NSCLC组MIC-1水平最高，说明MIC-1可能参与NSCLC发生、进展。

中晚期NSCLC无法行手术治疗，接受传统化疗的有效率也较低。随着临床对NSCLC患者潜在致癌驱动基因的识别（如EGFR、KRAS基因图片及RET融合基因等），靶向治疗成为临床治疗中晚期无法手术NSCLC患者的有效手段之一[13]。目前，NSCLC靶向治疗主要集中在EGFR抑制剂和ALK抑制剂，其安全性和有效性已得到临床证实。吉非替尼、厄洛替尼为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，有利于延长晚期中位生存周期。郭惠庄等[14]采用厄洛替尼治疗中晚期NSCLC的有效率为35.5%。2015年美国国立综合癌症网络指南指出，口服吉非替尼与厄洛替尼治疗进展的患者仍可从继续治疗中获益，停止服药后疾病进展加快[15]。本文选择吉非替尼或厄洛替尼进行靶向治疗。

本研究中，MIC-1可用于评估NSCLC患者靶向治疗疗效。马洪波等[16]指出，MIC-1阳性率与胰腺癌患者临床治疗效果有关。多项研究报道显示，EGFR基因突变位点主要集中在外显子18、19、21，这些位点的基因突变可引起EGFR酪氨酸激酶活性增强[17]。PETERS等[18]指出，EGFR基因突变情况与NSCLC组靶向治疗效果密切相关。本研究分析EGFR基因突变与靶向治疗近期疗效的关系，发现突变型患者治疗有效率高于野生型，与既往研究结果一致[19]。

国外一项研究指出，口服吉非替尼与厄洛替尼靶向治疗的Ⅲ期NSCLC组中位疾病无进展生存时间、总生存时间无差异[20]，与本研究结果相符。多因素分析显示，MIC-1可作为评估NSCLC组预后的重要指标之一。MEHTA等[21]指出，高MIC-1水平预示着结直肠癌患者有更高的死亡率。刘宇宁等[22]分析MIC-1对NSCLC组预后的预测价值，发现MIC-1可能是影响患者预后的独立危险因素。除MIC-1外，NSCLC组TNM分期、EGFR基因突变情况也与患者预后密切相关，与韦文娥等[23]和高月霞等[24]研究结果一致。

本研究存在一定局限性（单中心、小样本研究及随访时间短），因此还需进行大规模、前瞻性及多中心研究，提高研究结果客观性。本研究选取Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者，MIC-1水平与NSCLC患者临床病理特征的关系可能存在偏倚，有待选取Ⅰ、Ⅳ期NSCLC患者作进一步分析。

综上所述，MIC-1可作为一种新的肿瘤标志用于辅助NSCLC早期诊断、疗效评估及预后预测。