基于帕罗西汀为对照系统评价SSRIs与SNRIs治疗惊恐障碍的疗效与安全性

杜扬，李诗逸，邱昌建，杜彪

(1四川大学华西医院，成都 610041；2重庆三峡中心医院)

惊恐障碍(PD)是一种长期反复发作的急性焦虑障碍，全球发病率为1.6%～2.2%。患者突发强烈的恐惧感，同时表现出心悸、头晕等躯体症状，导致患者生活质量下降，工作效率降低，给个人和社会带来了巨大的经济负担[1]。目前，对PD的治疗仍以药物为主，以往三环类抗抑郁药物常用于治疗PD，但不良反应限制了其临床的应用。最近，指南推荐5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)和5-HT、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)作为治疗PD的一线药物[2]，但并没有详细指出各个药物疗效与安全性的差异，无法满足每个患者的需求。帕罗西汀是第一个经美国FDA批准用于治疗PD的SSRIs，其临床疗效已经得到肯定。国内外治疗PD均将帕罗西汀作为对照药物，以验证其他药物治疗PD的安全性及有效性。本研究进行了基于帕罗西汀对照SSRIs与SNRIs治疗PD的Meta分析，以期为临床应用提供参考依据。

1　资料与方法

1.1检索策略检索PubMed、The Corchrane Library、Embase、CNKI、WanFang、VIP和CBM数据库，检索时限为建库至2017年11月。中文检索词“帕罗西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米那普伦、随机、惊恐、惊恐障碍”，英文检索词：“randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、trial、groups、drug therapy、paroxietine、sertraline、venlafaxine、citalopram、duloxetine、escitalopram、fluoxetine、fluvoxamine、milnacipran、panic disorder”。

1.2纳入标准①研究类型：国内外随机对照试验，无论是否采用盲法。②研究对象：符合精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)、中国精神疾病分类和诊断标准第3版(CCMD-3)以及国际疾病分类(ICD)PD诊断标准的患者，年龄≥18岁。③干预措施：对照组采用帕罗西汀单药治疗，观察组采用其他SSRIs或SNRIs单药治疗。④结局指标：疗效指标包括治疗末期汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分、第2周HAMA总分、惊恐症状评价量表(PASS)、终末有效率，安全性指标包括恶心、口干、便秘、嗜睡、失眠、头痛、头晕、性功能障碍等不良反应。

1.3排除标准①合并其他精神疾病、器质性疾病患者；②重复发表的文献，个案报道，综述类文献；③非随机对照研究、动物实验、药动及药效学实验；④无法获取有效数据的文献。

1.4资料提取由2名研究员独立进行文献筛选和资料提取，意见不一致时由第3名研究者裁定。提取信息包括：第一作者、样本数量、年龄、发表年份；对照组和观察组的治疗方法；对照组与观察组的HAMA基线分、治疗末期HAMA总分、治疗第2周HAMA总分、治疗末期PASS总分、终末有效率、常见不良反应等。

1.5文献质量评价纳入文献根据Jadad评分标准[3]进行评判：提及随机、双盲各1分，介绍具体随机方法、盲法、失访或退出各加1分。总分为5分，≥3分为高质量研究。以治疗末期HAMA总分做漏斗图，检测发表偏倚。通过改变效应模型、剔除高低质量文献进行敏感性分析。

1.6统计学方法采用RevMan5.2软件进行Meta分析。连续性变量用均数差(MD)及95%CI，二分类变量用OR及95%CI。用χ2检验、I2判断各研究间异质性,如果无异质性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型进行分析。

2　结果

2.1纳入文献特征及质量评价结果共纳入16篇文献[4～19]进行定量分析，1 380例患者，其中对照组685例，观察组695例。16篇文献中中文14篇[4～17]，英文2篇[18,19]。发表年份为2001～2015年，疗程为6～12周，诊断标准有CCMD-3、ICD-10、DSM-Ⅳ，涉及药物：艾司西酞普兰9篇[4～11,17]、西酞普兰2篇[16,19]、文拉法辛3篇[13～15]、度洛西汀1篇[12]、舍曲林1篇[18]。纳入文献基线比较无统计学意义，具有可比性。16篇文献均为随机对照试验，其中4篇[5,13,17,19]提及具体的随机方法，包括随机数字表和抛硬币法，其余仅提及随机。6篇文献[5,7,8,17～19]采用盲法，其余未采用。2篇文献[10,17]未提交失访或退出人数，其余均提及；9篇文献说明了脱落原因，包括合并使用其他药物、违法试验方案、不良反应等原因；共脱落131例，因不良反应退出45例。根据评分属高质量文献有9篇[5,7～9,11,13,17～19]，其余为低质量文献。

2.2疗效比较

2.2.1治疗末期HAMA总分比较共15篇[4～18]文献报道了治疗末期HAMA总分，SNRIs 4篇、SSRIs 11篇，对照组647例、观察组656例。异质性检验(I2=0%)提示无统计学异质性，采用固定效应模型。总体分析表明：对照组与观察组在治疗末期HAMA总分相当，差异无统计学意义(MD=0.01,95%CI：-0.37～0.39,P=0.96)。亚组分析表明：帕罗西汀与SNRIs、SSRIs治疗末期HAMA总分差异无统计学意义(MD=0.05,95%CI：-0.63～0.73,P=0.89；MD=-0.01,95%CI：-0.47～0.45,P=0.97)。

2.2.2第2周HAMA总分共12篇[4～6,9～17]文献报道了第2周HAMA总分，SNRIs 4篇、SSRIs 8篇，对照组433例、观察组441例。异质性检验(I2=91%)提示异质性大，采用随机效应模型。总体分析表明：观察组第2周HAMA总分少于对照组，差异有统计学意义(MD=2.74,95%CI：1.22～4.25,P=0.000 4)。亚组分析表明：帕罗西汀第2周HAMA总分与SNRIs相当，差异无统计学意义(MD=1.97,95%CI：-0.50～4.43,P=0.12)；但多于SSRIs，差异有统计学意义(MD=3.09,95%CI：1.06～5.13,P=0.003)。

2.2.3治疗末期PASS总分共7篇[4,5,7,8,12,13,19]文献报道了治疗末期PASS总分，SNRIs 2篇、SSRIs 5篇，对照组326例、观察组336例。异质性检验(I2=55%)提示有异质性，采用随机效应模型。总体分析表明：治疗末期，对照组与观察组PASS总分相当，差异无统计学意义(MD=0.15,95%CI：-0.16～0.46,P=0.34)。亚组分析表明：帕罗西汀与SNRIs、SSRIs治疗末期PASS总分均相当，差异无统计学意义(MD=0.24,95%CI：-0.63～1.11,P=0.58；MD=0.17,95%CI：-0.22～0.55,P=0.39)。

2.2.4终末有效率共14篇[4～17]文献报道了治疗末期有效率，SNRIs 4篇、SSRIs 10篇。对照组533例、观察组538例。异质性检验(I2=0%)提示无异质性，采用固定效应模型分析。总体分析表明：治疗末期，对照组与观察组有效率相当，差异无统计意义(OR=0.90,95%CI：0.63～1.28,P=0.72)。亚组分析表明：帕罗西汀与SNRIs、SSRIs终末有效率相当，差异无统计学意义(OR=1.04,95%CI：0.44～2.44,P=0.93；OR=0.87,95%CI：0.59～1.29,P=0.96)。

2.3安全性比较共13篇[4～7,9～13,16～19]文献报道了治疗期间的不良反应。异质性检验(I2=0%)提示无异质性，采用固定效应模型分析。对照组与观察组不良反应发生率总体分析结果见表1。

2.4 敏感性分析结果 对4个疗效指标进行敏感性分析，通过改变模型发现：治疗末期HAMA、第2周HAMA总分、治疗末期PASS总分、终末有效率比较未发生明显变化。剔除高质量文献发现：4个疗效指标比较均未发生明显变化。剔除低质量文献发现：4个疗效指标同样未发生明显变化。表明治疗末期HAMA、第2周HAMA总分、治疗末期PASS总分、终末有效率的比较结论稳定。

2.5 发表偏倚 基于治疗末期HAMA总分指标进行发表偏倚检测，漏斗图未发现明显发表偏倚。

表1　对照组与观察组不良反应发生率的Meta分析

3　讨论

PD是一种常见焦虑神经症，具有突发性和不可预知性的特点。帕罗西汀疗效确切，临床应用广泛，但起效慢，患者的依从性备受影响。本研究基于帕罗西汀对照SSRIs与SNRIs治疗1 380例PD进行Meta分析，可进一步提高临床医师依据指南和循证医学研究结论选择药物的信心，具有重要临床价值。

本研究纳入了国内外16篇关于帕罗西汀与其他SSRIs和SNRIs治疗PD的随机对照试验，其中高质量文献占56%，同时敏感性分析稳定，漏斗图未发现明显的发表偏倚，从而保障了本研究的可靠性。从治疗末期HAMA总分看，帕罗西汀能明显改善患者的焦虑情绪，但与其他SSRIs和SNRIs相比无明显的差异；对于第2周HAMA总分，帕罗西汀起效时间慢于其他SSRIs。这可能与本研究纳入艾司西酞普兰文献较多有关。艾司西酞普兰结构进一步优化，对5-HT受体抑制作用相对较强。与其他SSRIs相比，其不仅可与5-HT转运蛋白的高亲和结合位点相结合来抑制5-HT的再摄取，还可结合5-HT转运蛋白低亲和变构结合位点(此结合位点可通过构象改变调节高亲和位点的功能)而进一步抑制5-HT的再摄取[20]。帕罗西汀起效时间与SNRIs相当，可能原因是：在现阶段推荐的可用于治疗PD的SNRIs类药物中，文拉法辛是惟一一个没有系统数据支持而仍然在使用的药物，本研究可为其提供系统评价支持。文拉法辛药理特点是低剂量抑制突触间隙5-HT递质回吸收的能力，引起突触后膜5-HT受体下调，中、高剂量抑制突触间隙5-HT和去甲肾上腺素(NE)重吸收的功能，引起突触后膜5-HT和NE受体下调,起到快速抗焦虑的作用。度洛西汀抑制NE再摄取的作用较帕罗西汀更强，对多巴胺再摄取的抑制作用较弱。帕罗西汀作为第二个问世的SSRIs，能较好地控制患者焦虑。本研究发现，帕罗西汀治疗末期PASS总分、终末有效率与其他SSRIs、SNRIs比较无明显差异。综合来看，帕罗西汀治疗PD能明显改善患者焦虑及惊恐症状。安全性方面，Meta分析提示帕罗西汀与其他SSRIs和SNRIs治疗PD患者恶心、口干、便秘、嗜睡、失眠、头痛、头晕、性功能障碍发生率比较差异无统计学意义。其中恶心、口干、性功能障碍发生率较高，性功能障碍是治疗精神类疾病较为关注的不良反应，值得临床引起重视。

尽管本研究基于帕罗西汀为对照全面评价了SSRIs与SNRIs治疗PD的疗效与安全性，但仍有不足。例如：尽管全面的检索，但仍未发现氟西汀、米那普伦、氟伏沙明治疗PD的研究，不能收集到未发表的灰色文献，纳入文献也仅限于中、英文；治疗周期短，无法评价长期的疗效与安全性；纳入文献样本量小。以上不足可能会导致本研究结论存在一定的偏倚，有待于进一步研究验证。