沙利度胺治疗实体瘤的研究进展▲

莫遗盛 周伯庭 毛 艳 王冬梅*

(1 广西医科大学第三附属医院药学部，南宁市 530031；2 中南大学湘雅医院药学部，湖南省长沙市 410008)

沙利度胺(thalidomide，THD)又名反应停，1953年首次在德国上市，作为镇静药用于治疗妊娠呕吐，因其致畸作用于二十世纪60年代被停用。1998年经美国食品药品监督管理局批准用于治疗麻风结节红斑。THD经历了从严重致畸药物蜕变成为治疗多发性骨髓瘤等高效药物的过程[1]。对沙利度胺的研究一直在继续，近年来临床应用THD 治疗多种疾病，尤其是用于治疗肿瘤、胃肠道系统、呼吸系统、皮肤问题等疑难病症，并取得较好疗效。本文就沙利度胺治疗实体瘤的研究进行综述。

1 沙利度胺的化学性质

沙利度胺化学名为N-(26-氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，无臭，无味，具有脂溶性，为白色结晶粉末。分子量258.2D，分子式C13H10N2O4，熔点271℃。在吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中易溶，在水、丙酮、乙醇中微溶，为谷氨酸衍生物[2]。用沙利度胺作为先导化合物，替换邻苯二甲酰亚胺，合成了来那度胺、泊马度胺等衍生物作为第二代免疫调节类药物，增加了抗癌作用及免疫调节功能，同时减少了不良反应。

2 沙利度胺的抗肿瘤机制

2.1 抑制血管生成作用 由于受细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)或血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等刺激，内皮细胞通过迁移、增殖、分化形成新的血管，持续提供血液促进肿瘤细胞快速繁殖，因此，肿瘤生长的抑制与血管生成抑制息息相关。沙利度胺通过抑制转录因子κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB) 激酶的活性来阻断转录因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的活化，抑制VEGF 和bFGF等细胞因子的分泌，导致上皮细胞黏附和迁移的减少，从而减少新血管生成，使肿瘤和骨髓基质细胞的生长受到抑制[3]。Eder等[4]研究结果显示，沙利度胺可以抑制胃肠道血管中VEGF的表达，从而抑制血管形成。

2.2 免疫调节作用 肿瘤细胞和肿瘤微环境中的抑制性免疫受体的上调，使T 细胞增殖减少或凋亡，并减少细胞因子生成，从而抑制免疫，肿瘤细胞因此可以逃避免疫监视而实现无限增殖[5]。作为一种新型免疫调节药，沙利度胺可以抑制肿瘤生长。研究表明，沙利度胺通过选择性地抑制CD4+效应从而使T细胞增殖、调节CD4+/CD8+T细胞比例、维持Th1/Th2平衡等方式来调节免疫[6-7]。沙利度胺已被证明可调节免疫细胞，如调节性T细胞(Treg)和自然杀伤(NK)细胞，从而增强肿瘤监视防御[8]。

2.3 诱导凋亡作用 沙利度胺能诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞细胞生长周期，使其处于G1期，达到抗肿瘤的目的[9]。实验研究表明[10]，沙利度胺通过减少B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族的抗细胞凋亡因子的水平作用于内在信号通路途径，通过下调抑制介导细胞凋亡的跨膜糖蛋白(factor associated suicide，Fas)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL)介导的程序性细胞死亡的蛋白质作用于外在信号通路途径。由于与细胞内p53蛋白表达相关，通过抑制白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)表达，造成细胞增殖停留在G1期，增加细胞对Fas的敏感性，下调NF-κB的活性，促进细胞凋亡。

2.4 致畸靶点作用 Ito等[11]研究发现，沙利度胺的结合蛋白(cereblon，CRBN)可能是其致畸靶点。有研究报道[12-13]CRBN可以选择性地与转录因子Ikaros(Transcription factor Ikaros，IKZF 1)和转录因子Aiolos(Transcription factor Aiolos，IKZF 3)结合，而来那度胺使CRBN与IKZF 1、IKZF 3的相互作用增强，也使其泛素化水平增强，从而促进其降解。对于来那度胺敏感的骨髓瘤细胞，降低其IKZF 1或IKZF 3，可以明显降低细胞增殖速度，使干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)表达下降；降低IKZF 1或IKZF 3的表达则促进T细胞中IL-2的表达。来那度胺对IL-2的刺激效果明显降低，CRBN敲低后产生效果是相似的。因此，沙利度胺衍生物能够通过刺激T细胞产生IL-2从而刺激免疫应答反应，同时又能减少IRF4表达量，使骨髓瘤细胞的增殖得到抑制。Fischer等[14]通过蛋白芯片的泛素化分析，发现了髓系亲嗜性白血病病毒整合位点2(myeloid ecotropic leukemia integration site 2，MEIS2)分子等底物，用沙利度胺处理体外培养的细胞和斑马鱼胚胎后，其蛋白表达水平提高，而敲低CRBN 则降低其表达水平。

3 沙利度胺治疗实体瘤的临床应用

3.1 肺癌 沙利度胺临床常用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，但相关研究结论并不一致。徐晓鸿等[15]将160例NSCLC患者随机分为对照组和观察组，对照组给予手术治疗，观察组术前给予沙利度胺联合吉非替尼新辅助化疗后再手术治疗，结果观察组疗效显著，患者生存率更高，毒副反应较轻。而Liu等[16]研究结果认为，沙利度胺联合化疗并不能提高NSCLC局部控制率，也不能改善生存质量，反而增加了不良反应发生率。

3.2 肝癌、胃癌 Chen等[17]报告一项以沙利度胺为基础的多学科治疗晚期肝癌的回顾性分析，53例患者圴给予沙利度胺治疗，结果缓解6例(11.3%)，疾病控制15例(28.3%)，中位生存期(OS)为10.5个月，1年、2年生存率分别为45%、20%。16例患者血清AFP下降幅度超过50%，患者耐受性较好，无严重不良反应发生。有报道[18]应用肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合索拉菲尼、沙利度胺治疗原发性肝癌的效果显著，可提高患者远期生存率。Li等[19]观察沙利度胺治疗晚期胃癌的疗效及安全性，对照组给予卡培他滨治疗，研究组给予化疗联合沙利度胺治疗。结果显示，两组的客观缓解率和疾病控制率、总生存率均无差异；研究组无进展生存期为5.3个月，明显长于对照组的4.2个月(P<0.05)；研究组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，提示沙利度胺联合卡培他滨治疗老年晚期胃癌安全、有效。

3.3 结直肠癌 Huang等[20]应用沙利度胺联合化疗治疗9例结肠癌、6例直肠癌患者，结果部分患者病情稳定，毒副反应轻微，提示沙利度胺联合化疗治疗晚期结直肠癌安全有效。Zhang等[21]研究结果显示，沙利度胺抑制人结肠癌细胞SW480有剂量依赖性和时间依赖性，抑制VEGF-αA和低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的表达。沙利度胺联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌具有协同作用，为晚期大肠癌的治疗提供了新的策略。

3.4 胰腺癌 时圣彬等[22]将经吉西他滨治疗后进展的61例胰腺癌患者随机分为两组，单药组接受卡培他滨治疗，联合组接受卡培他滨联合沙利度胺治疗，结果联合组的PFS 3.1个月，长于单药组的2.8个月(P<0.05)，两组的总生存期分别为6.1个月、6.3个月，疾病控制率分别为35.5%、43.3%(P>0.05) ，表明卡培他滨联合沙利度胺能够延长晚期胰腺癌患者的PFS。Qiao等[23]的实验研究结果表明沙利度胺单独治疗或联合吉西他滨治疗均能上调Bax表达，下调Bcl2表达，抑制胰腺癌细胞SW1990生长，明显抑制裸鼠移植瘤生长。Chen等[24]研究发现沙利度胺通过抑制上皮间质转化，抑制胰腺癌细胞系的增殖和转移，提示CD133可能在沙利度胺的抗肿瘤作用中发挥作用，沙利度胺可以作为胰腺癌的特异性辅助化疗药物。

3.5 肾癌、前列腺癌 Tunio等[25]应用小剂量沙利度胺治疗代谢性肾细胞癌，结果有效48例，稳定12例，进展15例，未评估5例，中位生存期、总生存率分别为7个月、19个月，最常见的不良反应为疲劳、感觉神经病、深静脉血栓形成、胃肠道不适。提示小剂量沙利度胺治疗代谢性肾细胞癌效果较好，无进展生存率较高，毒副反应较小。Chen等[26]观察多西他赛联合沙利度胺治疗雄激素非依赖性前列腺癌，结果发现患者的预后较好，并且前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)明显下降，表明沙利度胺联合多西他赛治疗前列腺癌有较好效果。

3.6 胶质瘤 Porkholm等[27]报道SW1990应用放疗联合拓扑替康、沙利度胺、依托泊苷、塞来昔布治疗弥漫性固有桥脑胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG)患儿，结果12个月、24个月的总生存率为分别为61%、17%，总生存期中位数为12个月，肿瘤体积明显缩小。Hassler等[28]报道23例继发性胶质母细胞瘤患者均接受沙利度胺治疗0.8～32个月，结果中位生存时间为18.3个月，其中11例存活时间超过1年。提示沙利度胺可明显缓解继发性胶质母细胞瘤病情。

3.7 卵巢癌、乳腺癌 Tempfer等[29]对相关文献分析结果发现，沙利度胺及其衍生物治疗复发性卵巢癌总的临床受益率为43%，肿瘤进展时间为5.6个月，应答率为25%。沙利度胺衍生物来那度胺治疗复发性卵巢癌的总临床受益率为52%，平均进展时间为4.6个月，应答率为6%。两药最常见的毒副反应是肺炎、疲劳、神经病变和静脉栓塞。有研究[30]将70例晚期乳腺癌患者随机分为观察组和对照组，对照组给予GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗，观察组在对照组的基础上加用沙利度胺，治疗2个周期。结果观察组总有效率、3 年生存率均高于对照组 (P<0.05)，胃肠道不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。表明沙利度胺联合化疗治疗晚期乳腺癌的疗效明显。

3.8 食管癌、淋巴瘤 温建军等[31]报道104例中晚期食管癌患者给予5-氟尿嘧啶+顺铂化疗+伊立替康、沙利度胺化疗，结果近期总有效率为78.8%，治疗过程中，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ度黏膜炎及Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应例数明显减少，表明沙利度胺联合伊立替康辅助放疗治疗中晚期食管癌的疗效确切，不良反应明显减少。汪笑秋等[32]评价环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP方案)联合沙利度胺治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的临床疗效及安全性。对照组予以CHOP方案化疗，试验组加用沙利度胺口服，均治疗4个周期，结果试验组的客观缓解率、1年生存率、2年生存率均高于对照组(P<0.05)，两组患者不良反应(白细胞降低、恶心与呕吐、脱发、贫血、肝功能损伤)发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明沙利度胺联合CHOP方案治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗效明显，且不良反应发生率并未增加。

3.9 鼻咽癌 陈宓等[33]报道，观察组采用沙利度胺联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，对照组仅接受同步放化疗。结果两组治疗有效率、疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。但与对照组相比，观察组的功能状态明显改善，恶心、呕吐的发生率明显降低(P<0.05)。提示沙利度胺联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可改善患者生活质量，提高对放化疗的顺应性。

3.10 其他实体瘤 沙利度胺对卡波西肉瘤[34]、口腔癌[35]、宫颈癌[36]等有一定效果，但是多为个案报道或者体外实验，要阐明其治疗机制尚需要大样本的临床试验和更多的研究以证实。

4 不良反应

众所周知，沙利度胺最常见的不良反应是致畸作用，主要是因为其能有效抑制外周血单核细胞释放TNF-α。张苏琳等[37]临床观察发现，口服沙利度胺最常见的不良反应有神经系统损害、皮肤及其附件损害、消化系统损害，其他不常见的不良反应有呼吸系统损害、血栓形成、心律失常、白细胞减少等血液系统损害，大多数的不良反应症状轻微，经对症治疗后可以耐受。近年来新合成的沙利度胺衍生物可以更大地发挥其生物学活性，减少不良反应的发生。

目前沙利度胺的临床应用广泛，已经远远超出其临床治疗的适应证，特别是用于治疗实体瘤的疗效得到认可，但是主要还是局限于肿瘤晚期、进展期或不能接受其他抗肿瘤治疗的患者，且以病例报告居多，需要大样本多中心的临床数据进一步证实其疗效并不断深入探索沙利度胺对实体瘤的作用机制。

参 考 文 献

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