林奇综合征一例并文献复习

郭艳平，王春宝，李 扬，杨筱凤

西安交通大学第一附属医院 1妇产科 2病理科，西安 710061

林奇综合征(Lynch syndrome，LS)又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征，是由DNA错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)突变引起的一种常染色体显性遗传病。MMR基因包括mutL同系物1(mutL homolog 1，MLH1)、mutS同系物2(mutS homolog 2，MSH2)、MSH6和PMS1同系物2(PMS1 homolog 2，PMS2)，这些基因突变将导致家族成员结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢上皮性癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌及胃癌等肿瘤患病率增加。LS患者一生中结直肠癌的累积发病率为80%，子宫内膜癌的累积发病率为60%。确诊LS患者并给其家族成员相应的遗传咨询建议，对LS相关肿瘤的预防意义重大。西安交通大学第一附属医院于2016年7月13日至7月26日收治了1例先后罹患结肠癌和子宫内膜癌的LS患者，现报道如下。

临床资料

患者，女，53岁，因“绝经后阴道出血1月”入院。患者6年前自然绝经，1月前无明显诱因出现阴道流血，量少，伴下腹坠胀，不伴阴道排液和腹痛。当地医院宫颈液基薄层细胞学检查阴性，盆腔B超子宫内膜厚5 mm，回声尚均匀，未行处理。患者由于阴道出血症状持续转入我院，子宫内膜诊刮病理结果：“宫腔”小块高分化子宫内膜样腺癌伴鳞状分化。既往患高血压病11年，服用降压药后血压控制良好。11年前因“结肠癌”在外院行“右半结肠(25 cm)+部分回肠(8 cm)切除术”，术后病理结果“结肠肝区溃疡型高分化腺癌浸润肠壁全层及肠壁浆膜层纤维脂肪组织，手术上下切缘未见癌组织，肠系膜淋巴结及大网膜组织未见癌转移”。26岁结婚，配偶健康，生育史G2P2。母亲及舅舅均有高血压病史。术前准备无禁忌后行全子宫+双附件切除术。术后病理回报：子宫内膜复杂性增生伴局限性非典型增生，小灶状高分化子宫内膜样腺癌伴鳞状分化。癌灶中表达MLH1、PSM2蛋白，定位于细胞核，MSH6蛋白弱表达，而MSH2蛋白不表达(图1)。结合患者先后罹患结肠癌和子宫内膜癌，术后病理标本病灶MSH2蛋白缺失，可疑为LS突变基因携带者。抽取患者外周血，利用高通量测序法进行3500种遗传基因检测(测序仪Life Technology 公司 Ion proton检测平台，美国)，结果显示患者MSH2基因存在杂合突变，核苷酸碱基突变：879dupT，导致氨基酸T293fs，移码插入。致使MSH2氨基酸翻译提前终止，影响蛋白质功能。术后患者定期复查1年肿瘤未复发。

讨 论

MSH2基因是错配修复基因的重要成员之一，由3226个碱基对组成，编码934个氨基酸。参与DNA的错配修复反应，该基因突变可导致其编码蛋白质的功能发生改变，失去错配修复功能，出现基因组DNA微卫星序列发生变化，即微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)，影响正常细胞的增殖、调控过程，造成肿瘤易感。本例患者MSH2基因第879位移码插入突变，导致编码的第293位氨基酸由苏氨酸突变为苯丙氨酸，第294位氨基酸突变为终止子，致使MSH2蛋白合成受损，功能缺失。结合病史和基因检测结果，患者符合Ⅱ型LS诊断。

LS由DNA MMR突变导致。MMR的作用是维持DNA在复制过程中的保真度，减少DNA在复制折叠过程中因为DNA聚合酶的下滑或错义突变导致微缺失和微插入的发生，维持DNA的稳定性。MLH1和MSH2突变占LS的90%，MSH6突变占10%，PMS2突变占6%[1]。LS依据肿瘤部位的不同分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是以结直肠癌为主的肠内肿瘤；Ⅱ型是结直肠癌同时伴发肠外肿瘤，包括子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌及胃癌等。本例患者先后罹患结肠癌和子宫内膜癌，属于Ⅱ型LS。

MLH：mutL同系物；MSH：mutS同系物；PMS：PMS1同系物；MMR：错配修复基因

MLH：mutL homolog；MSH：mutS homologue；PMS：PMS1 homolog；MMR：mismatch repair gene

A.MLH1蛋白在癌细胞中染色阳性；B.MSH2蛋白在癌细胞染色阴性；C.MSH6蛋白在癌细胞中弱表达；D.PMS2蛋白在癌细胞染色阳性

A. positive MLH1 protein expression in tumor tissue；B. negative MSH2 protein expression in tumor tissue；C. weak MSH6 protein expression in tumor tissue；D. positive PMS2 protein expression in tumor tissue

图1手术标本子宫内膜癌灶MMR蛋白免疫组织化学染色结果

Fig1Expressions of MMR proteins in endometrial tissue of surgical samples (immunohistochemical staining)

LS相关的妇科肿瘤主要包括子宫内膜癌和卵巢癌，与散发性肿瘤区别如下。LS相关子宫内膜癌具有以下特点：(1)发病年龄较散发子宫内膜癌患者的发病年龄小，约为46～54岁，而散发子宫内膜癌患者的发病年龄一般大于60岁。(2)病理类型多样化、分化差。病理学特征存在多样性和异质性，子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、癌肉瘤均可在LS相关的子宫内膜癌患者中出现，高分化子宫内膜样腺癌可以与其他组织类型并存。(3)病灶多位于子宫体下段[2]。LS相关的卵巢癌具有以下特点：(1)发病年龄较轻，为43～45岁，而散发病例的年龄多在59岁左右。(2)浆液性组织类型比例较多，浆液性与非浆液性组织类型之比约为1∶2～3，散发病例的浆液性与非浆液性组织类型之比约为2∶1。(3)确诊时很少发生转移。(4)生存率高度依赖分期[2]。

LS患者子宫内膜癌的终生患病风险约为60%，称之为LS相关的子宫内膜癌，占非选择性子宫内膜癌的4.6%[2]。有研究表明，LS相关子宫内膜癌患者初始诊断为子宫内膜癌后，10年内患第2种肿瘤的风险为约25%，15年内风险增高至50%[3]。以卵巢癌为首发的LS患者，并发另一种癌的中位时间是5.5年。在妇科肿瘤实践中，子宫内膜癌患者和卵巢癌的患者，若符合以上LS相关妇科肿瘤的发病特点，且具有LS相关的肿瘤家族史或个人史，则高度怀疑为LS患者。

对高度怀疑为LS相关妇科肿瘤的患者，应详细收集包括个人史、家族史、月经婚育史、家族肿瘤病史及遗传性疾病病史。在实际工作中，蛋白染色较DNA分析容易且更经济，利用免疫组织化学染色(immuno-histochemistry,IHC)检测组织标本的MMR蛋白缺失和MSI，进行广泛的筛查，MSI基因突变检测与IHC检测结果一致性很高[4- 5]。对患者的手术标本进行MMR蛋白IHC，若存在MSH2、MSH6和PMS2蛋白缺失，可以进行相应蛋白缺失的基因检测明确是否存在MMR突变。若手术标本MLH1蛋白缺失，需要继续对肿瘤组织进行B-raf癌基因(B-Raf proto-oncogene，BRAF)检测和MLH1基因启动子甲基化检测，这是因为约75%的MLH1蛋白缺失患者不是LS患者，手术标本MLH1蛋白缺失通常是由MLH1基因启动子甲基化引起。另外，散发结直肠癌患者BRAF基因中的V600E突变同样可表现为MLH1蛋白缺失，LS结直肠癌患者几乎不携带BRAF基因，而非LS结直肠癌患者BRAF基因的突变率达68%[6]。MSI在MMR突变患者中的特异度为90%[4]，在MLH1或MSH2基因突变的患者中检测的敏感度为80%～91%，在MSH6或PMS2基因突变患者中的敏感度为55%～77%，IHC检测在MMR突变的患者中的敏感度为83%，特异度为89%[4]。对于IHC和MSI结果高度怀疑LS患者建议行基因检测。

目前LS患者的诊断标准主要依据Amsterdam标准Ⅱ和修订的Bethesda指南[7]。Amsterdam标准Ⅱ内容包括至少3个亲属患结直肠癌或与LS相关的癌症(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌)且满足以下条件：(1)其中1个是另2个人的一级亲属；(2)至少连续2代受影响；(3)至少其中1个亲属诊断为结直肠癌时小于50岁；(4)排除家族性腺瘤性息肉的个体；(5)肿瘤应该得到病理学证实。修订的Bethesda指南规定：(1)50岁以前诊断为结直肠癌的患者；(2)同步或不同步发生的结直肠癌和其他LS相关的癌症，年龄不限；(3)60岁以前诊断为结肠癌且组织学提示组织学MSI高表达的患者；(4)结直肠癌患者，其1个或多个患LS相关的一级亲属癌症，且其中1个亲属在50岁以前发病；(5)结直肠癌患者，其中≥2个一级或二级亲属患LS相关的癌症，年龄不限。满足以上其中一条的患者建议进行IHC或MSI的筛查。肿瘤组织显示有MMR蛋白缺失的证据(无BRAF基因突变和MLH1基因启动子甲基化)，个人史或家族史达到Amsterdam标准Ⅱ和修订的Bethesda指南的患者，应考虑LS的可能性，建议进行LS相关的基因检测。

疑似LS的高危个体包括：(1)有LS相关肿瘤个人史，且肿瘤组织MMR蛋白IHC结果显示有MMR蛋白缺失(无BRAF基因突变和MLH1基因启动子甲基化)；(2)50岁之前诊断为子宫内膜癌；(3)有MMR突变家族史；(4)满足Amsterdam标准Ⅱ和修订的Bethesda指南。满足以上1条或多条且未行基因检测的个体均为LS高危个体，建议进行遗传咨询[11]。

多家学术团体关于LS的诊断和管理的指南中，虽然推荐的证据分类方法不同，但诊断标准、推荐筛查、遗传评估和管理方法一致[8- 11]。综合各类指南，对LS高危个体筛查方案如下：(1)20～25岁或最小患病年龄(25岁以下者前2～5年起)，每1～2年行1次结肠镜检查；(2)30～35岁起每年进行1次子宫内膜活检、经阴道超声检查和尿常规检测，每2～3年进行1次胃镜下胃窦部活检。LS患者管理方案包括：(1)对不能耐受内窥镜治疗的结直肠癌或60～65岁以前患病且不考虑接受更广泛手术的患者建议行直肠空肠吻合术；(2)完成生育功能或40岁以上的女性建议行预防性全子宫双附件切除术；(3)对患者的特异性风险、受益和治疗效果的不确定性进行讨论充分知情后，可以口服阿司匹林进行个体化治疗[11]。

随着基因检测领域的发展，遗传因素在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视。LS是目前最常见的与遗传相关肿瘤综合征，与结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤等多种癌症的发生密切相关，突变基因携带者终生累积患病率高。本文报道了1例先后罹患结肠癌和子宫内膜癌的LS病例，简要介绍了Ⅱ型LS遗传评估和管理流程。希望提高妇产科临床工作者对此疾病的认识，发现与妇科肿瘤相关的Ⅱ型LS患者，对其家族成员尽早进行遗传咨询、基因检测、早期筛查，降低LS相关妇科肿瘤的发生。

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