恙虫病严重程度与血清降钙素原水平的相关性

李久荣，刘 群，陈春成，马爱平

1厦门大学附属第一医院呼吸内科，福建厦门 361003 2厦门大学附属中山医院病理科，福建厦门 361004

恙虫病是由恙虫病东方体感染引起的自然疫源性疾病，主要分布在东亚、东南亚及澳大利亚北部地区[1- 2]，我国主要分布于福建、云南、海南、广东、广西等地[3]。以鼠类为主要传染源，经恙螨幼虫叮咬而传人。其临床特征主要表现为发热、皮疹、焦痂或溃疡形成、淋巴结肿大及肝脾肿大，可引起多器官功能受损、衰竭，甚至死亡[4]。降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素前体，是一种在临床上主要用于细菌感染监测的生物指标[5]。有研究显示，PCT与恙虫病的发生存在一定关联[6]，但关于恙虫病严重程度与血清PCT水平之间的关系，目前鲜有报道。本研究回顾性分析了58例恙虫病患者的临床资料，探讨了恙虫病严重程度与血清PCT水平之间的关系。

资料和方法

资料来源2016年1月至2017年10月在厦门大学附属第一医院住院并具有完整临床资料的恙虫病患者58例，均经厦门市疾病预防控制中心确诊，收集患者的基本信息、生命体征、实验室检查(血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、动脉血气分析)及辅助检查(胸片或胸部CT)，其中，实验室检查和相关辅助检查均在患者入院后24 h内进行，抽血检查部分在30 min至2 h内完成。本研究经厦门大学附属第一医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

诊断标准参照中国疾病预防控制中心颁布的恙虫病诊断标准：流行季节、流行地区发病季节，草地等野外活动史，临床表现为发热、淋巴结肿大、皮疹、特征性焦痂或溃疡，血清外斐试验阳性或间接免疫荧光试验阳性，多西环素类药物治疗后24 h体温下降[7]。

血清PCT检测采用电化学发光法，使用罗氏Cobas6000自动分析仪及原装PCT试剂盒(货号：17750604)，检测范围为0.02～100.00 ng/ml，PCT≥0.05 ng/ml为阳性。

血清恙虫病抗体检测清晨采患者外周静脉血3 ml，置于干燥促凝管，送厦门市疾病预防控制中心以胶体金法检测(伤寒、副伤寒及变形菌OX19，OX2、OXK诊断菌液，货号：20160801)。

恙虫病严重程度评估参照文献[8]，将恙虫病病情分为4级：Ⅰ级：仅有发热症状；Ⅱ级：发热伴有1、2种临床征象；Ⅲ级：发热伴有3、4种临床征象；Ⅳ级：发热伴5种临床征象。其中，临床征象包括血小板降低、肝功能损害、蛋白尿、肺和循环功能损害等。

统计学处理采用SPSS 23.0统计软件，服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；不服从正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)来表示，多组间的比较采用Kruskal-Wallis法秩和检验，两两比较使用Wilconxon秩和检验；相关性分析采用Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况58例患者中，男41例，女17例，平均年龄(45.5±16.8)岁(4～79岁)。58例患者均出现发热症状，其中，咳嗽5例，咳痰3例，胸闷3例，呼吸困难1例，头痛3例，腹泻2例，呕吐2例，浮肿1例，皮疹5例，焦痂22例，机械通气9例，死亡4例。

各级别恙虫病患者资料58例患者中，Ⅰ、Ⅱ级均为17例，Ⅲ级11例，Ⅳ级13例；有4例死亡，其中1例为Ⅲ级，3例为Ⅳ级；各级别组均为男性多于女性，各级别组患者在年龄(F=0.618，P=0.606)、出现症状至医院就诊时间(F=1.744，P=0.169)和住院天数(F=0.398，P=0.755)方面差异均无统计学意义(表1)。

PCT水平58例患者的PCT水平在0.03～100.00 ng/ml间，其中，男性中位PCT水平为0.59(0.20，1.36)ng/ml，女性中位PCT水平为0.33(0.24，0.96)ng/ml；Ⅳ级患者的中位PCT水平为2.60(1.33，61.08)ng/ml，明显高于Ⅰ级患者的0.24(0.10，0.33)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)、Ⅱ级患者的0.29(0.21，0.51)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)和Ⅲ级患者的1.33(0.89，2.41)ng/ml(Z=-2.09，P=0.040)；Ⅲ级患者的PCT水平亦明显高于Ⅰ级患者(Z=-4.16，P=0.000)和Ⅱ级患者(Z=-3.83，P=0.000);I级和II级患者之间差异没有统计学意义(Z= -1.37,P=0.170)。Spearman相关分析结果显示，PCT水平与恙虫病严重程度呈显著正相关性(r=0.804，P=0.000)(图1)。

讨 论

我国自从1948年报道首例恙虫病以来，流行强度呈逐年增加的趋势[9- 10]。恙虫病是发热性疾病中一个很重要的组成部分，当患者缺乏典型的焦痂临床表现时，常被广大医务者忽视[11- 12]。恙虫病如果治疗不及时，往往会发生多器官功能衰竭，严重者甚至会死亡[13]。因此，对于恙虫病的诊治需要及时。目前临床上常用的实验室诊断方法有凝集法、胶体金法及间接免疫荧光检测恙虫病抗体，凝集法敏感度和特异度不高，而间接免疫荧光检测尽管敏感度及特异度较高，但对仪器及检验人员要求较高，受限条件较多，不易普及。胶体金法具有方便快捷、特异敏感、稳定性强、不需要特殊设备等优点，故而特别适合于广大基层检验人员以及大批量检测和大面积普查等，是我国恙虫病诊断的推荐方法。因此，对于发热患者，如果是在恙虫病流行季节、流行地区(如福建省为夏季)，患者有草地等野外活动史，那么，即使患者没有典型的焦痂或溃疡，也应该考虑恙虫病的可能，及时抽取血液标本送检。由于恙虫病的基本病理改变是广泛的小血管炎，导致组织器官充血、水肿，细胞变性坏死，临床上表现为不同程度的器官功能损害、衰竭。本研究根据患者器官受累数量及程度，分为不同级别，其中较重患者中出现不同程度血小板下降，呼吸功能衰竭从而需要机械通气，这可能与小血管炎有关。因此，需要早期识别恙虫病患者严重程度，但目前临床上缺乏相关客观指标。有研究认为，PCT与恙虫病的发生存在一定的关联[6]。

PCT：降钙素原

PCT：procalcitonin

图1PCT水平与恙虫病严重程度相关性分析(r=0.804，P=0.000)

Fig1Correlation analysis between PCT level and the severity of scrub typhus (r=0.804，P=0.000)

表 1 各级别恙虫病患者基本资料Table 1 Baseline characteristics of scrub typhus patients in different grade groups

PCT是降钙素的前体，是由116个氨基酸组成的糖蛋白，由甲状腺C细胞分泌产生。正常机体血浆中PCT含量极低，一般低于0.1 ng/ml[14]。细菌感染时，血清PCT在4 h后开始升高，8～24 h达到高峰[15]。本研究所有患者的PCT送检血液标本均在入院后30 min至2 h内完成，可最大程度降低因标本采集时间不同而导致患者PCT水平差异。恙虫病患者血清PCT亦可以升高。国内有学者报道48例恙虫病患者，所有患者血清PCT明显升高[16]。印度学者分析了86例恙虫病患者，其中PCT>2 ng/ml者59例[17]。

本组资料中，男性所占比例较高，推测可能与男性更喜欢野外活动有关。临床检查主要表现在血小板降低、转氨酶升高、肌酐升高、蛋白尿、心肌酶升高、肺部受累等。将恙虫病病情分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级4级后发现，分级越高，患者血清PCT水平越高，分级与PCT水平呈显著正相关，其中Ⅳ级患者较其他3级患者均明显升高，提示血清PCT水平与恙虫病患者的病情严重程度相关，血清PCT水平可作为评估恙虫病患者病情严重程度的潜在指标。印度一项研究报道，危重恙虫病患者死亡率达23.8%[17]。本研究Ⅳ级患者中，有3例患者死亡，死亡率达23.1%，与之类似。因此，对于PCT水平较高的患者，即使在没有出现严重并发症的情况下，也应该引起医务人员及患者家属的重视，从而最大程度降低死亡率。

本研究存在以下局限性：(1)回顾性研究，难免会产生信息偏倚。(2)研究对象人数有限，得出的结论可能不全面。今后尚需进一步研究来验证PCT在恙虫病病情评价中的作用。

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