急性白血病患儿化疗后感染的临床特点及防治策略

毛晓燕，陈红英，胡 晓

（西南医科大学附属医院儿一科，四川泸州 646000）

白血病是我国最常见的儿童恶性肿瘤，＜10岁儿童白血病的发生率为3/10万～4/10万。其中，急性白血病占90%～95%，慢性白血病仅占3%～5%。儿童急性白血病的治疗目前仍然以化疗为主。在过去30年，随着诊断分型水平的提高和治疗方案的改进，我国急性淋巴细胞白血病的长期无事件生存率达70%～80%，已接近国际先进水平[1]，急性非淋巴细胞白血病5年无病生存率约40%～60%。但是，白血病化疗常常伴随着骨髓抑制，中性粒细胞减少甚至缺乏，同时白血病患儿自身免疫力低下、有创操作多、住院周期长、PICC置管等因素，白血病患儿易发生感染。白血病患儿化疗后发生感染是影响化疗成败甚至导致患儿死亡的不可忽视的问题。本文回顾性总结了我科2014年1月至2017年1月急性白血病患儿化疗后感染的情况，分析其临床特点，探讨易感因素，总结防治策略，提供可行性的感染防治方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月至2017年1月我院共收治29例急性白血病患儿（男14例，女15例），急性淋巴细胞白血病22例，急性非淋巴细胞白血病7例，年龄（7.1±3.3）岁。共行339例次化疗。

1.2 化疗方案

按照国内白血病诊疗标准[1-3]，患儿诊断明确，进行MICM分型及危险度分级，取得患儿家属同意后尽早开始化疗，根据患儿不同的危险度选择不同强度的化疗方案。

1.3 研究对象

剔除化疗前已出现感染的患儿，参考《医院感染诊断标准》[4]选择化疗后出现以下一项或多项表现者视为感染：①发热：体温超过38℃（腋温），至少连续2 d发热，排除肿瘤性发热、输血反应及药物热。②感染的症状及体征（如咳嗽、腹泻、皮肤感染等）。③实验室检查及影像学检查阳性者。如感染已经控制达1周以上者再次出现上述表现视为第二次感染。

1.4 抗感染治疗方案及支持治疗

按照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》[5-6]，并结合儿科用药标准选择抗感染方案。待病原学结果回报后，结合患儿治疗效果及药敏结果调整抗感染方案。真菌感染的诊断及治疗按照《儿童侵袭性肺部真菌感染诊疗指南（2009版）》选择治疗方案[7]。支持治疗包括重组人粒细胞集落刺激因子、血小板、红细胞悬液、静脉用人免疫球蛋白。

1.5 研究方法

调阅全部病例，包括体温单、病程记录，录入感染时间、部位、表现、不良预后；查阅医嘱，录入化疗药物、化疗阶段、抗感染药物、疗程及支持治疗；记录实验室检查及影像学检查阳性结果。

1.6 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行数据处理，分类资料采用率、构成比进行统计描述，组间比较运用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗后感染发生率与感染部位构成比

29例急性白血病患儿共行339例次化疗，发生化疗后感染共168例次，感染发生率为49.56%。发生感染的部位包括呼吸道、胃肠道、口腔、皮肤等（见表1）。

表1 化疗后感染部位构成比

2.2 化疗后感染与患儿疾病类型及白血病MICM分型的关系

29例患儿中急性淋巴细胞白血病22例，共发生化疗后感染133例次，化疗后感染发生率为50.19%。急性非淋巴细胞白血病7例，共发生化疗后感染35例次，化疗后感染发生率为47.30%，急性淋巴细胞白血病的化疗后感染率与急性非淋巴细胞白血病比较，差异无统计学意义（χ2=0.193，P=0.379）。中危急性淋巴细胞白血病化疗后感染率与高危急性淋巴白血病化疗后感染率比较，差异无统计学意义（见表2）。

表2 急性淋巴细胞白血病化疗后感染与MICM分型关系

2.3 化疗后感染与外周血粒细胞的关系

29例患儿发生化疗后感染共168例次，中性粒细胞数目≥1.5×109/L，共42例次（25%），中性粒细胞数目0.5～1.5×109/L，共39例次（23.21%），中性粒细胞数目＜0.5×109/L，共87例次（51.79%）（见表3）。

表3 化疗后中性粒细胞数目与感染（n=168）

2.4 患儿感染的病原菌

29例患儿发生化疗后感染共168例次，共送检86例次标本行病原菌培养，包括血、大便、痰液、分泌物及咽拭子培养，有9次明确病原菌，阳性率为10.47%。培养出细菌包括表皮葡萄球菌1例、金黄色葡萄球菌1例、肺炎克雷伯杆菌1例、大肠埃希菌3例、阴沟肠杆菌1例、草绿色链球菌1例及聚固肠杆菌1例。168例次化疗后感染中，共发生14例次真菌感染，占8.33%。

2.5 化疗后感染的治疗方案及支持治疗

抗感染方案选择以针对G-为主的抗生素，以头孢三代抗生素为主，严重感染时选择碳青霉烯类抗生素。合并G+菌感染时加用夫西地酸、氟氯西林为主的抗感染方案，严重时选择万古霉素治疗。真菌感染选择以氟康唑、伏立康唑为主的抗真菌方案，其中1例次因严重真菌性肺炎死亡，余真菌感染均得到有效控制。粒细胞缺乏时间与抗感染方案选择（见表4）。

表4 粒细胞缺乏时间与抗感染方案

支持治疗包括静脉用人免疫球蛋白，共使用31例次，方案为300～400 mg/kg/d，连用3 d。对粒细胞缺乏伴严重感染时予以粒细胞集落刺激因子治疗，血红蛋白＜60 g/L～70 g/L予以输注红细胞悬液，血小板＜20×109/L予以输注血小板。

29例患儿168例次感染中无因抗感染或支持治疗方案发生不良反应。

2.6 化疗后感染对患儿预后影响

29例患儿中因化疗后感染导致1人中断化疗，1人眼睑坏死缺如，2人死亡。

3 讨论

目前，儿童急性白血病的治疗仍然是以MICM分型为基础，基于危险程度分级的个体化化疗为主。化疗过程是清除白血病肿瘤细胞的过程，也必然导致骨髓抑制、白细胞数目降低、中性粒细胞数目减少甚至缺乏，其趋化、游走、吞噬、灭菌的功能减弱，感染不易控制而易发生扩散。同时，急性白血病患儿免疫功能低下，化疗过程中肾上腺皮质激素等药物抑制机体免疫功能[8]，免疫球蛋白合成减少，补体系统的灭菌作用减弱，加之其有创操作多，住院周期长，更增加了机体发生感染的机会。本次纳入研究的29例患儿，共行339例次化疗，发生化疗后感染共168例次，化疗后感染发生率为49.56%，较文献报道偏高[9-11]。分析其原因可能因我科室为综合性病房，白血病病区虽然与感染患儿进行了相对隔离，但其他病种的非感染患儿人员流动，家属预防感染的意识不强，增加了感染的风险。同时，部分出现骨髓抑制的患儿不能及时进入层流病房隔离治疗，也加大了感染风险。其中，急性淋巴细胞白血病化疗后感染发生率为50.19%，急性非淋巴细胞白血病化疗后感染发生率为47.30%，两者之间差异无统计学意义（P=0.379）；急性淋巴细胞白血病高危患儿化疗后感染发生率为58.33%，中危患儿为47.80%，两者之间差异无统计学意义（P=0.099）。这可能与本研究纳入病例偏少，且急性非淋巴细胞白血病以急性早幼粒细胞白血病为主，故化疗方案较其他急性非淋巴细胞白血病轻，感染发生率少。

本研究中急性白血病患儿化疗后感染最常发生的部位是上呼吸道，占31.55%，其次是肺部，占25%，总体呼吸道感染占56.55%，与文献报道相符[12]。由于儿童自身呼吸道特点，呼吸道感染在住院患儿中占60%。急性白血病患儿化疗后黏膜屏障破坏、生物屏障破坏，增加了病原菌入侵和致病的机会。同时，本研究发现，多部位感染和感染部位不确定的患儿也占有较大比例，提示我们急性白血病患儿化疗后易发生感染，而感染不易控制而易发生扩散。同时，部分患儿可能存在隐匿性感染，要求临床工作中不能忽视无明确感染灶的患儿，不能局限于一个部位感染。本研究还发现，部分急性白血病患儿存在化疗后“习惯性感染部位”的特点，也就是该患儿容易出现多次重复部位感染，这可能与该部位自身结构，黏膜条件、菌群构成及感染未完全清除等相关。当机体出现化疗后骨髓抑制、免疫力下降，该部位将可能成为机体再次发生感染的病灶。因此，临床工作中需重视急性白血病患儿容易发生重复感染的部位，完全清除感染病灶，重视预防，减少感染发生。

本研究168例次感染中有87例次发生在化疗后粒细胞缺乏阶段（中性粒细胞数目＜0.5×109/L），占51.79%，提示中性粒细胞数目越低，感染发生率越高，与文献报道一致[13-15]。这与化疗后骨髓抑制，中性粒细胞数目减少、其趋化、游走、吞噬、灭菌功能减弱有关[8，16]。粒细胞降低已成为院内感染的独立危险因素[17]。化疗后病人如有不明原因发热，应首先考虑感染，尽早使用抗生素，尽快控制感染，避免病情加重。但是，白血病患儿化疗期间并不主张预防性使用抗生素[18]。

本研究中，通过分析粒细胞缺乏时间与抗感染方案的关系，多数感染通过单联抗感染方案可以得到控制，尤其是粒细胞缺乏持续时间≤7 d，多选择单联抗感染方案[13]。但是，当粒细胞缺乏持续时间＞7 d，感染控制不佳时可考虑联合抗感染方案，提示临床上可结合粒细胞缺乏时间调整抗感染方案。

本研究168例次感染中有86例次行病原菌检查，其中，9例次检出病原菌，阳性率为10.47%，较文献报道检出率偏低[10]，有2例为ESBL细菌，尚未发现MASA金黄色葡萄球菌。检出以革兰阴性杆菌为主，与文献报道一致[10，19]。这提示我们化疗后感染抗菌方案应以覆盖革兰阴性菌为主。本研究中共发生14例次真菌感染，占化疗后感染例次的8.33%，与文献报道相符[20]。近年来，随着化疗人次增加、骨髓移植、器官移植的成功率增加，真菌感染已成为后期治疗中不可忽视的问题。真菌感染后患儿病情重，抗感染费用高，疗程长，影响整个化疗进程甚至导致化疗失败放弃。本研究中1例急性淋巴细胞白血病患儿（高危）进入维持治疗后，未对感染重视，最终因严重真菌性肺炎放弃治疗、死亡。提示我们白血病患儿发生感染后应高度重视，不能因为进入维持阶段就放松警惕，机体免疫功能恢复，骨髓完全恢复尚需要一段时间。同时，应高度重视真菌感染，重在预防，及早发现，积极治疗，足疗程治疗。

4 结 论

急性白血病患儿化疗后发生感染率高，最常见呼吸道感染，同时应警惕多部位及隐匿性感染，重视多次重复部位感染。感染多发生于粒细胞减少、缺乏阶段，重在预防。保持室内空气新鲜，定期对房间进行消毒，骨髓抑制患儿及时转入层流病房。加强患儿及家属预防感染意识，医护人员手卫生意识，注意口腔、肛周、皮肤黏膜、PICC置管处护理。坚持肛周坐浴，预防泌尿系统感染及肛周脓肿形成。抗感染方案应尽早、足量、足疗程使用，并覆盖革兰阴性杆菌，重视真菌感染，粒细胞缺乏时应常规给予复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺囊虫感染。支持治疗不容忽视，有助于提高抗感染疗效，顺利度过化疗后骨髓抑制期。

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