Empagliflozin联用二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全性：Meta分析

段 杰，余 彬，周 虹，黄毅岚，叶 云△，王芊入

(1.成都市郫都区人民医院药剂科 611700； 2.西南医科大学附属医院药学部，四川泸州 646000； 3.四川省绵阳市中心医院药学部 621000；4.四川省绵阳市中心医院烧伤整形外科 621000)

2型糖尿病是以糖代谢异常为基础的多种代谢紊乱疾病[1]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)主要表达于肾近曲小管前S1节段，负责90%的葡萄糖在肾脏的重吸收，SGLT2抑制剂通过阻断SGLT，抑制肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖[2-3]；在降糖的同时，减少低血糖发生的风险和减轻体质量，并在不同程度上降低收缩压和舒张压[4]。目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的SGLT-2抑制剂有dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin。Empagliflozin作为第3个SGLT-2抑制剂，于2014年8月被FDA批准，推荐使用剂量为10 mg/d或25 mg/d。美国糖尿病协会(ADA)指南、欧洲糖尿病协会(EASD)指南和中国2型糖尿病(T2DM)防治指南(2013版)均推荐T2DM的药物治疗首选二甲双胍(MET)，如MET单药治疗失败，则联合其他口服降糖药(OAD)治疗[5-6]。本研究拟采用Meta分析的方法，对empagliflozin联用MET治疗T2DM的临床试验进行分析，以期提供二者联用治疗T2DM的循证依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索Pubmed、Embase、Medline、Cochrane Library数据库，中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普信息资源系统(VIP)，检索时间从建库至2017年2月。英文检索词包括：empagliflozin、metformin、BI 10773、Jardiance、T2DM、type 2 diabetes；中文检索词包括：艾格列净、2型糖尿病、随机对照试验、随机试验。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式。

1.2方法

1.2.1文献纳入与排除标准 (1)研究类型：随机对照试验(RCTs)。(2)研究对象：年龄大于18岁，以WHO或ADA标准确诊为T2DM，疗程大于12周；排除严重心、肝、肾功能异常，严重心功能不全患者，以及妊娠和哺乳期患者。(3)干预措施：试验组为empagliflozin联用MET，对照组为安慰剂联用MET或其他OAD联用MET；两组在整个试验期间背景治疗均一致。(4)结局指标：主要结局指标为糖化血红蛋白(HbA1c)；次要结局指标为空腹血糖(FPG)、体质量、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总不良反应发生率、低血糖发生率、泌尿道感染发生率、生殖器感染发生率、神经系统疾病发生率、心血管系统疾病发生率及患者因不良反应退出发生率。

1.2.2资料提取及质量评价 由两名研究人员独立评价文献质量和提取数据，如遇分歧则与第3位研究者协商后解决。数据提取文献基本信息、受试者基本信息、研究质量基本信息、干预措施基本信息、结局指标基本信息。对于使用不同单位的结局指标，应换算为同一单位后再进行统计分析。根据Cochrane系统评价手册5.2中的“偏倚风险评估工具”对纳入的研究进行方法学质量评价，评价内容包括：随机方法是否正确；是否进行分配隐藏；是否采用盲法；有无退出或失访发生，若有退出或失访病例是否采用意向治疗(ITT)分析。并采用修改后的Jadad量表对文献质量进行评分。其中随机、分配隐藏和双盲分别占2分；退出或失访描述为1分，未进行描述者为0分，总分在4分以下提示文献质量较低。

1.3统计学处理 采用RevMan5.2软件对数据进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若P>0.1，I2<50%，认为各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型。连续性变量采用均数差(MD)为效应量，分类变量采用相对危险度(RR)为效应量，区间估计采用95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检获得247篇相关文献，剔除重复文献后通过阅读文题、摘要及全文，排除药代药动学研究、动物实验、综述、empagliflozin单药治疗等不符合纳入标准的文献，最后纳入7篇文献[7-13]，其中与安慰剂组比较4篇[7-10]；与阳性药物组比较3篇[11-13]，共4 151例T2DM患者。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2纳入研究的方法学质量评价 根据偏倚风险评估工具对纳入的研究进行方法学质量评价，见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1HbA1c 与安慰剂组比较：4篇文献[7-10]报道了治疗前后HbA1c水平变化。Meta分析结果显示，empagliflozin组HbA1c水平较安慰剂组降低，差异有统计学意义[MD=-0.62， 95%CI(-0.67,-0.56),P<0.01]。亚组分析显示，empagliflozin 10、25 mg两个剂量组与安慰剂组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，见图2。

表1 纳入研究的基本特征

EMPA：empagliflozin；PBO：安慰剂；Glimepiride：格列美脲；Linagliptin：利格列汀；Sitagliptin：西他列汀；/：未描述

表2 纳入研究的质量评价表

图1 文献筛选流程和结果

与阳性药物组比较：3篇文献[11-13]报道了治疗前后HbA1c水平变化。Meta分析结果显示，empagliflozin组降低HbA1c水平方面优于阳性药物组，差异有统计学意义[MD=-0.22，95%CI(-0.40,-0.04)，P=0.02]。亚组分析显示，empagliflozin 10、25 mg两个剂量组与阳性药物组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，见图3。

2.3.2FPG 与安慰剂组比较:3篇文献[7-8,10]报道了治疗前后FPG水平变化。Meta分析结果显示，与安慰剂组比较，empagliflozin组可明显降低FPG水平[MD=-1.48，95%CI(-1.66,-1.31)，P<0.01]。亚组分析显示，empagliflozin 10、25 mg两个剂量组与安慰剂组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。与阳性药物组比较：3篇文献[11-13]报道了治疗前后FPG水平变化。empagliflozin组FPG水平低于阳性药物组[MD=-1.43,95%CI(-2.18,-0.68)，P=0.000 2]。

图2 empagliflozin联用MET与安慰剂联用MET对

图3 empagliflozin联用MET与阳性药物组联用

2.3.3体质量 与安慰剂组比较：4篇文献[7-10]报道了治疗前后体质量的变化。Meta分析结果显示，empagliflozin组可明显降低体质量[MD=-1.83,95%CI(-2.02,-1.64)，P<0.01]。亚组分析显示，empagliflozin 10、25 mg两个剂量组与安慰剂组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。

与阳性药物组比较 3篇文献[11-13]报道了治疗前后体质量的变化。在降低体质量方面，empagliflozin组明显优于阳性药物组[MD=-3.07,95%CI(-3.77,-2.37)，P<0.01]。

2.3.4血压 与安慰剂组比较：3篇文献[7-9]报道了治疗前后血压的变化。Meta分析结果显示，empagliflozin组可明显降低SBP和DBP[SBP：MD=-3.49,95%CI(-4.42,-2.56)，P<0.01；DBP：MD=-1.10，95%CI(-1.86,-0.34)，P=0.005]。

与阳性药物组比较：2篇文献[11，13]报道了治疗前后血压变化。在降低SBP和DBP方面empagliflozin组明显优于阳性药物组[SBP：MD=-5.59，95%CI(-5.64,-5.54)，P<0.01；DBP：MD=-2.70,95%CI(-2.73,-2.67)，P<0.01]。

2.3.5低血糖事件 与安慰剂组比较：4篇均文献[7-10]报道了低血糖事件的发生率。Meta分析结果显示，empagliflozin组与安慰剂组低血糖发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.28,95%CI(0.93,1.76)，P=0.13]。

与阳性药物组比较 3篇文献[11-13]报道了治疗过程中低血糖事件的发生率。Meta分析结果显示，empagliflozin组低血糖发生率与阳性药物组比较，差异无统计学意义[RR=0.55，95%CI(0.18,1.65)，P=0.28]。

2.3.6其他不良反应 其他不良反应事件包括：总不良反应发生率、尿路感染发生率、生殖道感染发生率、心血管系统疾病发生率、神经系统疾病发生率、患者因不良反应退出等。empagliflozin组分别与安慰剂组、阳性药组的Meta分析结果见表3。

表3 其他疗效指标的Meta 分析结果

2.4发表偏倚风险评估 用Begg′s检验对empagliflozin 10 mg联用MET与安慰剂组联用MET的HbA1c进行发表偏倚风险评估，漏斗图两侧对称较好，提示发生发表偏倚风险较低，见图4。

图4 发表偏倚风险

3 讨 论

T2DM是进展性疾病，随着病程的进展，常需要多种手段的联合治疗。MET作为首选口服降糖药，与empagliflozin联用具有协同作用。本系统评价显示，empagliflozin联用MET在降低HbA1c、FPG、血压，减轻体质量方面优于安慰剂联用MET组和阳性药联用MET组。

80%的T2DM患者超重或肥胖，超重和肥胖是产生胰岛素抵抗的重要原因之一，减轻体质量可以改善胰岛功能和控制血糖[14-15]。研究显示，empagliflozin减轻体质量的机制可能与它增加尿糖排泄引起渗透性利尿和热量损失有关[16]。高血压是T2DM的另一危险因素[17]，糖尿病患者高血压的患病率为40%～80%[18]。empagliflozin的降压机制可能与体质量减轻和渗透性利尿有关[16，19]。empagliflozin降低血糖、血压、体质量，有利于减少T2DM患者的心血管风险，可能成为T2DM治疗的新靶点。

在安全性方面，empagliflozin耐受性较好，empagliflozin联用MET与安慰剂联用MET、阳性药物联用MET相比，总不良反应发生率、尿路感染发生率、神经系统疾病发生率、患者因不良反应退出方面无明显差异，生殖器感染发生的风险高于阳性药物组，但生殖器感染均为轻微或中度，经药物治疗后可缓解；但心血管疾病的发生风险低于阳性药物组。低血糖方面，由于empagliflozin非胰岛素依赖的作用机制，多个临床试验表明empagliflozin添加治疗或单药治疗引起低血糖风险较低[20-21]，在本研究中，empagliflozin组与安慰剂组、阳性药物组相比，低血糖发生率与安慰剂组、阳性药组相似，分析原因，去掉文献[8-9]研究(背景治疗为磺脲类促泌剂)后两组低血糖风险相似，差异无统计学意义(P>0.05)。因此，本研究提示empagliflozin引起低血糖风险较低，但与磺脲类促泌剂联用将增加低血糖事件的风险，建议empagliflozin联用磺脲类促泌剂时应考虑减少磺脲类促泌剂的剂量。

纳入的7项研究均为随机、双盲、多中心临床试验；随机序列的产生、分配隐藏均为中央随机分配交互式语音操作系统产生；各研究数据报道完整，均对数据或缺失原因进行了描述。除文献[13]，其余纳入文献的综合Jadad得分均为7分，总体研究质量较高。

综上所述，empagliflozin同时具有降低血糖、体质量、血压，且低血糖风险较低等特点，随着T2DM的进展，MET单药治疗失败后，联用empagliflozin可能会为临床提供一种新的选择。

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