中药联合CO2激光治疗尖锐湿疣与IL-2的相关性研究

徐华香，习长青，王莉丽

（1．湖州市中心医院，浙江湖州313000；2.宜昌市夷陵医院，湖北宜昌443100）

尖锐湿疣（Condyloma acumiatum，CA）在全球范围内广泛流行，世界卫生组织（World health organization,WHO）估计在全世界发病例数为3 000万例每年。中国CA的发病率也日益增高，占性传播疾病患者总数的第2位[1-2]。文献报道CA病毒感染治疗不彻底慢性刺激有可能诱发局部组织恶变，临床迫切需要尽快治愈原发灶并尽可能降低复发率[3]。CO2激光疗法为临床应用较为成熟的治疗方法，但是不能消除潜伏感染及亚临床感染，因此极易复发[4-5]。近年来传统中医药对CA的治疗也取得了一定的成绩，但是中药联合CO2激光的研究较少，本研究采用CO2激光联合中药治疗CA，并与单一CO2激光组患者进行对照，比较2组间的临床疗效、安全性及复发率，同时在治疗前及治疗后检测患者外周血白细胞介素（IL）-2，探讨CA复发与IL-2的相关性，为CA的治疗效果及复发机制提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 病例选择 本研究为前瞻性临床对照研究，方案经医院伦理委员会审查并通过，所有患者签署知情同意书。病例纳入标准：①经临床确诊为CA的初诊患者，之前未采取任何方案治疗；②病灶多发或单发，单个病灶直径小于1.5 cm；③自愿进入本研究，能够坚持按规定完成整个疗程并积极配合随访。排除标准如下：①局部合并其他感染性皮肤病，合并其他性传播疾病如艾滋病、淋病、梅毒等；②体质过敏，肝肾功能不全，合并系统性红斑狼疮等严重全身系统性疾病者；③哺乳期或妊娠期患者；④不能遵医嘱服用中药、不能配合随访者。

招募2015年1月—2016年3月在我院皮肤性病科就诊的CA患者110例，其中女46例，男64例，年龄 20～68岁，平均（38.5±10.8）岁，病程 12 d～18个月，平均（4.1±2.7）个月。病灶数目可多发也可单发，单个疣体最大直径≤1.5 cm。病灶分布于阴道口、大阴唇、小阴唇、龟头、尿道口、冠状沟、会阴、包皮系带、阴茎体部、肛门周围等部位。依据随机数字表法将患者随机分为2组，其中对照组55例为单一CO2激光组；联合治疗组55例为CO2激光+口服中药治疗。2组之间年龄、性别、病灶个数、疣体面积、病程等差异无统计学意义（P＞0.05），2组基线有可比性，见表1。

表1 联合治疗组与对照组之间一般资料的比较 （±s）

表1 联合治疗组与对照组之间一般资料的比较 （±s）

组别 n 性别 年龄（岁）男 女病程（月）病灶个数（个）疣体面积（mm2）治疗组对照组χ2或 t P 55 55 33 22 38.9±10.6 4.1±2.9 3.0±2.5 122.6±64.1 31 24 38.2±11.3 4.2±2.6 3.1±2.2 129.0±69.1 χ2=0.149 t=0.390 t=0.253 t=0.264 t=0.465 0.699 0.698 0.801 0.792 0.644

110例患者中进行IL-2检查的患者共80例,其中女33例，男47例，年龄23～68岁，平均（39.2±10.4）岁，病程 12 d～18个月，平均（4.0±2.6）个月。联合治疗组与对照组各40例。2组之间年龄、性别、病灶个数、疣体面积、病程等差异无统计学意义（P＞0.05），2组基线有可比性。同时招募20例正常志愿者，年龄 25～47岁，平均（35.2±8.2）岁。

1.2 治疗方法 对照组仅用CO2激光治疗，具体方法如下：常规消毒铺巾，用2%利多卡因局部浸润麻醉，观察3～6 min至局部组织无疼痛感。局部采用GSD超脉冲CO2激光治疗仪（GP900D型），采用重复频率脉冲模式，对病灶进行切割、烧灼，高温使疣体气化或凝固，反复治疗至彻底消除皮损病灶，治疗深度达皮损基底层，治疗范围需要超出皮损病灶范围约2 mm。

联合治疗组除了用CO2激光祛除疣体外，另口服中药，中药配方如下：苍术30 g、黄柏15 g、茵陈 15 g、苡米 30 g、赤芍 15 g、板蓝根 15 g、皂角刺15 g、大青叶 15 g、蒲公英 15 g、蚤体 15 g、夏枯草15 g、蜂房 15 g；湿重者：加猪苓 15 g、茯苓 15 g；气虚者加黄芪30 g。本配方由夷陵医院中医名师习长青提供，中药房煎药室负责煎制，每付加水煎约600 mL，100 mL/次，3 次/d，10 d 为 1 个疗程，连续口服3个疗程。

1.3 疗效评估 依据疣体面积及数目判定治疗效果，疗效分为无效、好转、显效、痊愈4个级别，面积定义为所有病灶面积的总和（mm2）。无效：疣体面积减少＜20%或病灶增多、体积增大，病情继续加重；好转：疣体面积减少20%～60%；显效：疣体面积减少＞60%；痊愈：疣体完全消失，无遗留病灶。有效率=（显效例数+痊愈例数）/总病例数×100%。联合治疗组及对照组均从激光治疗结束后开始计算时间，治疗后1个月评价疗效。病灶复发指治疗后随访发现在原病灶处或者原病灶周围2 cm以内新发现病损，同时醋酸白试验结果为阳性。患者治疗后每个月（第2、3、4、5、6 个月）随访 1 次，密切随访半年观察病灶是否有复发。

80例患者及20例正常志愿者在治疗前采集空腹外周血3～4 mL，采用DB FACSCalibur流式细胞仪（北京东迅天地医疗仪器有限公司）测定外周血IL-2。所有患者在治疗后3个月复查外周血，比较治疗前后IL-2差异。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，2 组间年龄、病程、病灶个数、疣体面积比较采用t检验。CA患者与正常志愿者之间、联合治疗组与对照组之间、治愈组与复发组之间比较采用独立样本t检验及配对样本t检验。计数资料用百分比（%）或率表示，有效率、复发率组间比较采用卡方（χ2）检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 所有110例CA患者疣体面积均较治疗前均有所减小，其中联合治疗组55例患者中痊愈46例，显效4例，好转4例，无效1例，有效率90.91%；对照组55例中痊愈45例，显效3例，好转5例，无效2例，有效率87.27%。2组之间有效率差异无统计学意义（χ2=0.374，P=0.541）。2组患者中无效的患者合计3例，该3例患者病灶面积均有不同范围变小，但缩小程度均＜20%。2组之间治疗效果对比见图1。

2.2 复发情况 对2组治愈的患者密切随访6个月了解复发情况：第2个月联合治疗组复发2例，对照组复发4例；第3个月联合治疗组复发3例，对照组复发5例；第4个月联合治疗组复发1例，对照组复发3例；第5个月联合治疗组复发1例，对照组复发2例；第6个月联合治疗组未见复发，对照组复发1例。对2组总体复发率进行比较，治疗组复发率15.22%（7/46）；对照组复发率33.33%（15/45），2组之间差异有统计学意义（χ2=4.073，P=0.044），见图 1。

图1 联合治疗组与对照组有效率及复发率对照

2.3 CA患者与正常志愿者外周血IL-2比较 80例CA患者外周血IL-2为（7.11±2.41）KU/L，低于正常志愿者（9.78±2.44）KU/L，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月复查，联合治疗组与对照组的IL-2分别为（9.01±1.93）KU/L、（8.58±1.72）KU/L，差异无统计学意义（P＜0.05）。80例CA患者治愈60例，复发20例。治愈组 IL-2为（9.33±1.54）KU/L，高于复发组（7.17±1.66）KU/L，差异有统计学意义（P＜0.05）。IL-2预测复发的曲线下面积（AUC）0.832,与8.95 KU/L为阈值，灵敏度71.7%,特异度80.0%。见图2。

图2 IL-2预测复发的曲线下面积（AUC）0.832，取8.95 KU/L为阈值，灵敏度71.7%，特异度80.0%

3 讨论

CA为最常见的性传播疾病之一，传染性强而且容易复发。此类患者常常伴有性功能障碍、夫妻生活不和谐，影响家庭及社会稳定。如何降低复发率是临床面临的难题[5-6]。CA复发与下列因素有关：①亚临床感染；②免疫功能异常；③HPV病毒感染；④婚姻及安全性行为；⑤不良生活习惯及嗜好。本研究结果表明，单纯CO2激光治疗组（对照组）病变复发率较高，达33.33%，与文献报道类似[7-9]，其原因是CO2激光只是一种物理治疗方法，只能清除肉眼可见的病灶，不能发现隐性病灶及亚临床感染。同时，对机体免疫功能没有产生积极的影响，更不能有效根治病毒感染，因此不能降低复发率。而与对照组比较，联合治疗组复发率降低了，同时笔者发现，无论是2个月，还是6个月，联合治疗组的复发率总是低于对照组，这说明中药在治疗过程中发挥了积极的作用。另外，随访记录第2、3个月病灶复发率最高，随着随访时间的延长，复发率呈下降趋势，这说明，预防CA病灶复发的关键时间点是2～3个月。

HPV感染与机体的免疫功能密切相关，特别是与细胞免疫功能关系密切，T细胞免疫系统及IL-2在HPV病毒的激活以及CA的发生、消退、复发方面起着重要的作用[10-12]。IL-2是趋化因子家族的一种细胞因子，是由活化的CD4+细胞产生的具有生物活性的细胞因子。该因子可促进淋巴细胞分化、成熟、增殖，是调控免疫应答的重要因子，对机体病毒感染后免疫应答具有重要作用。本研究结果表明，与正常志愿者比较，CA患者IL-2降低，提示CA的发生与机体免疫功能密切相关，CA患者细胞免疫功能下降，抗病毒免疫受到影响，不能有效清除HPV病毒。中药联合CO2激光治疗后，外周血IL-2升高，提示免疫功能较前恢复。与对照组比较，IL-2增加的的更加显著，更接近正常值，可能与中药的药理作用有关。治愈组与复发组比较，IL-2显著高于复发组。细胞免疫功能低下是CA复发的重要因素，不能有效杀灭HPV病毒，导致HPV产生免疫逃逸，最终导致复发。而中药联合CO2激光治疗，能够有效增强机体的细胞免疫功能，有效减少CA复发。

中医认为CA的发病与房事不洁、外染毒邪有关。CO2激光能够使蛋白质变性，凝固坏死，具有烧灼切割作用，能够有效去除疣体。中药苍术祛风除湿、燥湿健脾；黄柏清热燥湿，解毒疗疮；茵陈清热利湿、退黄；苡米清利湿热，除风湿；赤芍清热凉血，活血祛瘀；皂角刺消肿托毒；板蓝根、大青叶、蒲公英、蚤体清热解毒，利尿散结；夏枯草清热泻火、清火明目；蜂房攻毒杀虫，祛风止痛；猪苓利尿治水肿；黄芪能够增强机体免疫功能。以上药物共奏解毒化瘀、清热出湿。根据中医理论，本中药配方具有益气养血、疏肝解郁、祛湿解毒、扶正固本的功效，在治疗原发病灶的同时还能够增强病人体抗力及免疫力，而人体免疫力提升有可能对HPV病毒产生影响并彻底清除，消除亚临床感染及隐性感染，彻底消除CA的复发因素，从而降低CA复发率。

近年来有中医药对CA治疗的少量报道，王兵等[13]报道中药祛疣洗剂对CA安全有效，能够降低复发率，治疗组与对照组比较差异有统计学意义；周艳等[14]外用中药对112例CA患者熏蒸、坐浴，结果表明，与对照组比较，治疗组疗效优于对照组，能降低患者复发率。但是采用本中药配方与CO2激光联合治疗的研究还未见报道，本研究采用前瞻性随机对照的实验设计，探讨中药+CO2激光对CA的治疗效果及复发率，对照组为单一CO2激光治疗组。结果表明，2组之间有效率比较差异无统计学意义；但是联合治疗组的复发率低于对照组，2组比较差异有统计学意义。以上结果说明，联合治疗组能够降低CA患者复发率，自制中药在降低患者复发率方面具有积极的作用。

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