结直肠癌患者靶标基因检测与化疗敏感性的相关性研究*

郭 轶，廖 刚，卢小刚△

(1.重庆市中医院普外科 400021；2.重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016)

结直肠癌(CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率逐年增高，手术联合放、化疗是治疗CRC的主要方法[1]。随着循证医学的发展，辅助化疗已经成为进展期CRC术前和术后治疗的重要手段之一[2]。当前CRC的主要化疗方案包括奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶方案(FOLFOX方案)，伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶方案(FOLFIRI方案)，奥沙利铂、卡培他滨方案(XELOX方案)，3种方案均存在不同程度的胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性等不良反应，如何更准确、合理地为CRC患者选择化疗方案成为临床医生面临的难题之一[3]。随着肿瘤相关基因研究的深入，肿瘤基因与化疗药物的相关性研究也越来越广泛，化疗药物敏感性相关基因检测可能为患者化疗药物的选择提供指导并评估其预后[4]。本研究检测CRC患者相关标靶基因的表达，并根据相应检查结果制定化疗方案，随访观察患者化疗效果和不良反应发生率，并与CRC常规化疗患者进行比较，分析二者之间的差异，以期找到标靶基因与化疗敏感性的相关性，为其临床应用提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2014年10月至2016年2月重庆市中医院和重庆医科大学附属第一医院收治的85例术前新辅助化疗或术前术后伴远处转移的CRC患者分为两组，常规化疗组41例，男25例，女16例，平均年龄(50.0±6.7)岁；基因检测组44例，男27例，女17例，平均年龄(53.0±8.5)岁。两组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基因检测 基因检测组收集患者血液及组织标本送基因检测公司进行X线片修复交叉互补基因1(ERCC1)、胸苷酸合成酶基因(TYMS)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因1A1(UGT1A1)检测。

1.2.2化疗方案选择 常规化疗组按《美国国家综合癌症网络(NCCN)指南》[5]推荐选择化疗方案，基因检测组按基因检测结果选择化疗方案。

1.2.3化疗疗效及化疗不良反应评价 依照WHO肿瘤化疗疗效评估标准(RECIST)，以肿瘤完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)4个等级评价化疗效果[6]。依照WHO肿瘤化疗不良反应分级标准评价化疗不良反应[7]。

1.3统计学处理 采用SPSS 16.0 软件进行数据分析处理，计数资料以例数或百分率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1基因检测组ERCC1、TYMS和UGT1A1基因检测结果 本组44例患者中，ERCC1低表达19例(43.2%)，中表达10例(22.7%)，高表达15例(34.1%)；TYMS低表达11例(25.0%)，中表达11例(25.0%)，高表达22例(50.0%)；UGT1A1低风险26例(59.1%)，中风险15例(34.1%)，高风险3例(6.8%)。

2.2两组化疗方案选择比较 常规化疗组41例患者中，选择FOLFOX方案18例(43.9%)，选择XELOX方案17例(41.5%)，选择FOLFIRI方案6例(14.6%)，选择卡培他滨单药化疗0例(0.0%)；基因检测组44例患者中，选择FOLFOX方案12例(27.3%)，选择XELOX方案11例(25.0%)，选择FOLFIRI方案10例(22.7%)，选择卡培他滨单药化疗11例(25.0%)。两组化疗方案选择比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组化疗有效率比较 常规化疗组CR 2例(4.9%)，PR 16例(39.0%)，NC 21例(51.2%)，PD 2例(4.9%)；基因检测组CR 3例(6.8%)，PR 19例(43.2%)，NC 20例(45.5%)，PD 2例(4.5%)。两组化疗有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4两组化疗不良反应分布情况 见表1。常规化疗组血液系统、胃肠道、神经毒性不良反应患者分布与基因检测组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；常规化疗组肝肾功能和皮肤不良反应患者分布与基因检测组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组化疗不良反应患者分布情况(n)

组别n肝肾功能0级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级皮肤0级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级神经毒性0级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级常规化疗组4126150003560002511500基因检测组443113000404000359000P>0.05>0.05<0.05

3 讨 论

CRC是最常见的肿瘤之一，肿瘤复发与转移是CRC患者死亡的主要因素，手术联合放、化疗是CRC的主要治疗方法[2]。新辅助化疗已经成为进展期CRC术前和术后的重要治疗手段之一。但化疗药物有多种不良反应，对患者机体有较大损害，为进一步提高化疗效果及减少化疗不良反应，选择合理的、个体化的化疗方案对患者越来越重要。随着基因研究的深入，多种肿瘤相关基因被发现，肿瘤相关基因的作用机制也被逐渐阐明，肿瘤基因与化疗药物的相关性研究也越来越广泛。因此，对CRC患者进行化疗药物敏感性相关基因的检测，可能为化疗药物的选择提供指导并评估其预后。有研究报道，ERCC1基因及其基因多态性与铂类化疗药物的敏感性密切相关[8]；MSI基因及其基因多态性与氟尿嘧啶类化疗药物的敏感性密切相关[9-10]；UGT1A1基因及其基因多态性与拓扑异构酶抑制剂类化疗药物的毒性密切相关[11]。当前，CRC主要的化疗方案中又以铂类、氟尿嘧啶类及拓扑异构酶抑制剂类药物为主要基础药物。因此，本研究对CRC患者进行ERCC1、TYMS和UGT1A1检测并根据检测结果制订化疗方案，观察化疗疗效及化疗不良反应，并与常规化疗组进行比较，以评估相关基因检测对化疗药物选择的指导意义。

本研究结果显示，基因检测组ERCC1低表达19例(43.2%)，中表达10例(22.7%)，高表达15例(34.1%)。因ERCC1的表达与铂类药物敏感性呈负相关，提示34.1%的患者可能对铂类药物化疗效果差。基因检测组TYMS低表达11例(25.0%)，中表达11例(25.0%)，高表达22例(50.0%)。因TYMS的表达与氟类药物敏感性呈负相关，结果显示50.0%的患者可能对氟类药物化疗效果差。基因检测组UGT1A1低风险26例(59.1%)，中风险15例(34.1%)，高风险3例(6.8%)。因UGT1A1风险与拓扑异构酶抑制剂类药物发生严重不良反应呈正相关，结果显示可能有6.8%的患者存在拓扑异构酶抑制剂类药物化疗高风险。根据基因检测结果，基因检测组FOLFOX、XELOE、FOLFIRI及希罗达单药4种化疗方案的例数基本相当，但选择FOLFOX方案的患者仍最多；常规化疗组以FOLFOX和XELOE方案为主选，例数明显多于 FOLFIRI方案，没有选择希罗达单药方案的患者，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。与常规化疗组比较，基因检测组CR率和PR率稍有提高，但差异无统计学意义(P>0.05)；基因检测组NC率稍有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；两组肿瘤PD率差异无统计学意义(P>0.05)。基因检测组患者血液系统、胃肠道、神经毒性不良反应患者分布与常规化疗组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，但在肝肾功能和皮肤不良反应患者分布比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

基因检测组化疗不良反应评级低于常规化疗组，可能与以下原因有关：(1)基因检测组联合用药患者比例下降，可能药物的累积作用降低[12]；(2)基因检测组根据基因检测结果选用化疗方案，避免了选择可能存在严重不良反应的药物[13]；(3)基因检测组根据基因检测结果选择化疗方案，做到了比较个体化用药，降低了药物敏感性的个体差异[14]。但本研究样本量仍较少，随访时间较短，需进一步研究以明确基因检测的临床应用价值。

总之，基因检测可有效个体化评估化疗相关药物的有效性及毒性，制订更优化的化疗方案，减少联合用药。在保证化疗疗效的基础上，可有效减少化疗不良反应，提高患者耐受性及依从性，进而提高CRC患者的治疗效果，值得临床推广应用。

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