34例胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤临床病理特征分析

刘俊 张浩 徐鹿平 沈玉钰 谢琦 浒刘 周俊 王清清 俞清江

1982年日本学者Ohhashi等[1]首先报道了胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。IPMN为起源于主胰管或分支胰管的上皮性肿瘤，可产生黏液导致胰管扩张。根据受累胰管的部位分为主胰管型、分支胰管型及混合型；根据肿瘤恶性程度分为低度、中度、高度异型增生及浸润性癌[2]。有研究指出[3-6]，肿瘤大小、主胰管直径、血清肿瘤标志物水平、Ki67指数等与IPMN的良恶性有关。IPMN的恶性率为25.2%～46.5%[7-9]。鉴于良恶性IPMN的治疗原则及预后均不相同[10-12]，术前良恶性的评估对IPMN的治疗具有重要意义。本研究分析34例IPMN的生物学特征及恶性危险因素，寻找术前预测IPMN良恶性及术后预测患者预后的指标，以期提高对该病的认识。

一、资料与方法

1．一般资料：收集嘉兴市第一医院及嘉兴市第二医院2013年1月至2016年12月间收治的经手术切除且病理证实的34例IPMN患者的临床病理资料，其中男性24例，女性10例；年龄35～84岁，中位年龄68岁。经病理科医师按WHO 1996年公布的IPMN诊断标准再次核实，分成主胰管型、分支胰管型和混合型3种病理类型；将高度异型增生及浸润性癌归为恶性组，低-中度异型增生归为良性组，排除既往或目前合并其他肿瘤者、术前接受过任何形式的抗肿瘤治疗者及临床病理资料不全者。

2．影像学指标：患者术前均行CT、MR、MRCP中的一种或两种以上检查(德国西门子64排螺旋CT，美国GE 3.0T或1.5T超导MR仪)。影像学指标包括肿瘤大小、主胰管直径及受累胰管分型。主胰管直径取最大径，肿瘤大小取单个肿瘤最大径。由两名医师分别读片及测量，取均值。

3．血清肿瘤标志物检测：采集术前空腹静脉血。肿瘤标志物(CA24-2、CA19-9、CEA)测定试剂盒购自德国罗氏公司，应用罗氏Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析系统进行检测。

4．Ki67检测：Ki67表达检测采用免疫组织化学法。鼠抗人Ki67抗体(MIB-1)购自丹麦Dako公司。以PBS代替一抗作阴性对照，以已知阳性标本作阳性对照。Ki67阳性染色定位于细胞核，随机计数5个高倍视野，Ki67指数以阳性细胞数占总细胞数的百分比表示，取均值。

二、结果

1．良、恶性IPMN的临床病理特征：34例IPMN中肿瘤位于胰头15例，体尾部17例，全胰受累2例；低-中度异型增生18例，高度异型增生7例，浸润性癌9例；主胰管型12例，分支胰管型18例，混合型4例。良性组18例，恶性组16例，两组IPMN的主胰管直径、血清CA19-9水平及Ki67指数的差异有统计学意义(P值均<0.05)，而年龄、性别、肿瘤大小、受累胰管分型、血清CA24-2及CEA水平差异无统计学意义(表1，图1、2)。

2．主胰管直径、血清CA19-9水平、 Ki67指数的ROC曲线：恶性组主胰管直径为(7.8±3.3)mm，良性组为(4.7±2.0)mm。ROC曲线(图3A)的AUC为0.807，最佳临界点为7.3 mm，鉴别良恶性的敏感性为56.3%，特异性为88.9%。

表1 34例IPMN患者临床病理特征与良恶性的关系

图1 低-中度异型增生(1A)、高度异型增生(1B)及浸润性癌(1C)的Ki67表达(免疫组化 ×100)

图2 3例IPMN患者的CT征象(2A～2C)及相应的病理变化(2D～2F，HE ×100)

恶性组血清CA19-9为(26.7±21.6)U/L，良性组为(14.9±10.8)U/L。ROC曲线(图3B)的AUC为0.672，最佳临界点为23.7 U/L，鉴别良恶性的敏感性为50%，特异性为88.9%。

恶性组Ki67指数为(24.5±15.5)%，良性组为(8.5±4.6)%。ROC曲线(图3C)的AUC为0.906，最佳临界点为12.2%，鉴别良恶性的敏感性为81.3%，特异性为83.3%。

图3 主胰管直径(3A)、血清CA19-9水平(3B)及Ki67指数(3C)鉴别IPMN良恶性的ROC曲线

讨论近年来随着诊断技术及对IPMN认识的不断提高，有关IPMN的报道呈上升趋势。影像学技术为术前诊断IPMN的主要手段。2012年的福冈指南[10]推荐，对影像学检查怀疑IPMN的患者应进一步明确其是否符合“高风险因素”或“风险因素”的标准。“高风险因素”为恶性的参考指标，“风险因素”为可能恶性的参考指标，并以此指导临床治疗方案的选择。该指南将肿瘤直径≥3 cm、主胰管直径5～9 mm定为“风险因素”。 Crippa等[7]分析了389例IPMN患者的临床病理资料，结果显示主胰管型及混合型的恶性率高于分支胰管型。本研究结果显示主胰管直径≥7.3 mm对IPMN的良恶性鉴别有价值，而肿瘤直径及受累胰管分型对良恶性鉴别无统计学意义。内镜超声引导下细针穿刺细胞学检查(EUS-FNA)为近年来兴起的诊断方法，Suzuki等[13]报道，EUS-FNA对恶性IPMN诊断的敏感性和特异性分别为64.8%及90.6%，但具有可引起恶性肿瘤播散和不易推广等缺点。

本研究结果显示，鉴别良恶性IPMN的CA19-9最佳临界点为23.65 U/L，与You等[5]、Kim等[14]的结果一致。Ki67指数的高低被认为与多种肿瘤的分化程度、浸润、转移及预后密切相关。Takeshita等[6]、Mizumoto等[15]研究表明随着IPMN异型程度的增加，Ki67指数亦随之升高。Shimura等[16]将53例IPMN患者分为浸润性癌组及非浸润性癌组(低-高度异型增生)，指出以Ki67指数15.5%为界，二组间的差异有统计学意义。本研究将低-中度异型增生归为良性组，高度异型增生归为恶性组，结果显示，以12.2%为界，Ki67指数对IPMN良恶性的鉴别有价值。Takeshita等[6]研究同时显示，低-中度异型增生、高度异型增生及浸润性癌患者术后5年生存率分别为100%、83.3%及53.8%，认为Ki67指数可作为术后预测IPMN患者预后的指标。本研究因部分患者术后随访时间过短，未做相关术后生存率分析。

参 考 文 献

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