GnRHa在治疗女童特发性中枢性性早熟中对BMI的影响

张建美，杨素红，顾再研

（1.杭州市儿童医院，浙江 杭州310000；2.嘉兴市第一医院，浙江 嘉兴314000）

特发性中枢性性早熟（ICPP）是儿科内分泌系统常见的发育异常，由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）提前启动，性激素分泌明显增加，致生长加速，骨龄提前，影响儿童的正常生长发育和社会心理健康，最终影响成年身高[1-4]。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是目前治疗ICPP的标准方案，已被临床广泛应用，旨在抑制垂体促性腺激素（Gn）的分泌和释放，从而抑制性腺激素的分泌，使性腺暂停发育，性激素分泌回到青春期前期状态，抑制骨龄增长，从而有效改善成年身高[2，4-5]。但与此同时，一些研究认为GnRHa治疗会明显增加患儿的BMI[6-7]，而部分研究则认为GnRHa治疗后BMI不变甚至会降低[11，13]。为此，本研究选择40例ICPP女童作为研究对象，用GnRHa治疗前后年龄别体质量指数标准差分值 （BMISDSCA）的变化来评价GnRHa治疗对患儿BMI的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015～2017年40例ICPP女童为研究对象（杭州市儿童医院25例，嘉兴市第一医院 15 例），诊断及纳入标准[8]：（1）8 岁前出现第二性征，并按照正常发育程序进展；（2）有HPGA启动特征：有性腺发育，B超下单侧卵巢容积≥1mL，并可见多个直径≥4mm的卵泡；GnRH激发试验：血清促黄体生成素峰值（PLH）≥5.0IU/L，同时LH/FSH比值＞0.6；若低于该标准，但其他证据提示其HPGA可能启动的，3个月后复查GnRH激发试验证实；（3）线性生长加速；（4）骨龄超过年龄 1岁或以上。对所有确诊为ICPP的患儿详细记录初诊及随访时体质量、身高、随访时性征发育情况、个人史和家族史等，行头颅核磁共振检查，排除中枢器质性病变，以及合并使用生长激素者。40例ICPP年龄 7～10 岁，平均（7.7±0.7）岁，并根据治疗前患儿BMI分为单纯ICPP组，超重ICPP组和肥胖ICPP组[《中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体质量指数值分类标准》[9]：BMI＞同年龄、同性别第85百分位（P85）为超重，BMI＞同年龄、同性别第 95百分位（P95）为肥胖]。本研究经过医院伦理委员会批准并与患者签署知情同意书。三组年龄分别为（7.3±0.6）岁、（7.2±0.5）岁、（7.2±0.6）岁，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 GnRHa治疗[8]本组给予正规GnRHa治疗：达菲林（曲普瑞林，法国博福-益普生公司，3.75mg/支，缓释剂），首剂 80～100μg/kg，2 周后重复注射 1次，以后按照60～80μg/kg每4周注射1次。维持剂量根据性腺轴功能抑制情况（包括性征、性激素水平和骨龄进展）进行个体化治疗，抑制差者可参照首剂量，最大剂量为3.75mg/次，可酌情缩短注射间歇时间或增量。疗程2年。

1.2.2 随访 第3次注射GnRHa后1小时抽血检测 LH，LH＜1.7IU/L 提示抑制良好，LH＞2.0IU/L 需要进行正规GnRH激发试验。首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春期前期值则表示剂量合适，并定期复查基础血清雌二醇（E2），并根据子宫、卵巢B超判断性腺轴功能抑制情况进行剂量调整。GnRHa治疗前、治疗6个月、治疗12个月、治疗18个月、治疗24个月、治疗结束后6个月分别计算每位患儿的BMI，随访方式为门诊预约或电话随访。身高以同性别、同年龄标准差分值（SDS）表示。（BMISDSCA）参考标准为中国 0～18 岁儿童、青少年BMI的生长曲线[10]。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计学分析。各参数先行Shapiro-Wilk正态性检验，所有数据用（±s）表示。统计分析用t检验、非参数秩和检验（Mann-Whitney及Kruskal-Wallis检验）。

2 结果

单纯ICPP组，治疗24个月疗程结束时，BMISDSCA变化与治疗前、治疗6个月、治疗12个月、治疗18个月、治疗结束后6个月相比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；超重ICPP组和肥胖ICPP组，治疗24个月疗程结束时与治疗前、治疗6个月、治疗12个月相比较BMISDSCA明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与治疗18个月相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），继续随访至治疗结束后6个月，发现BMISDSCA逐步回落至治疗前水平，且与治疗前比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。 详见表 1。

表1 三组治疗前后BMISDSCA变化（±s）

表1 三组治疗前后BMISDSCA变化（±s）

与治疗24个月比较*P＜0.05

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3 讨论

ICPP女童由于HPGA提前启动，致性激素分泌明显增加，可出现雌激素相关的体脂含量增加，与此同时也加速了骨骼的生长。应用GnRHa治疗后，发生“暂时性性腺切除”作用而暂停发育，减缓骨龄增长，出现雌激素水平下降至青春期前未发育水平。众所周知，雌激素对体内代谢有积极调控作用，如可参与肝脏中低密度脂蛋白的合成和排泄，能将肝脏中大量合成的血清总胆固醇转运至血液，从而降低甘油三酯在肝脏中的堆积。故当雌激素水平下降或缺乏后，可引起肝脏脂代谢紊乱，血脂升高，形成高脂血症，进而导致肥胖。

GnRHa治疗ICPP对BMI的影响报道不一[6-7，11-13]。本研究发现，GnRHa治疗对单纯ICPP组女童BMI无影响，ICPP合并超重或肥胖的患儿在应用GnRHa治疗后，随着疗程的延长，BMISDSCA逐渐呈递增趋势，但停止治疗后6个月，患儿的BMISDSCA逐步回落至治疗前水平，提示GnRHa治疗对BMI影响是暂时和可逆的，这与既往研究报道相类似[14]。超重或肥胖ICPP女童可能存在不同程度的糖脂代谢紊乱，当应用GnRHa治疗后，雌激素的撤退可能加重糖脂代谢紊乱的程度，可出现BMISDSCA的增加。因此建议合并超重或肥胖ICPP女童进行适当的体质量控制和体育锻炼。

由于本研究纳入的研究对象均为女童，GnRHa治疗对BMI的影响较局限，且对2年后继续治疗的患儿未进一步进行比较统计BMI的变化趋势，需进一步扩大样本、针对男童、以及延长观察时间做更为科学的研究。

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