乌司他丁对老年体外循环心脏手术患者肾功能的影响

巴 雪

(中国医科大学附属盛京医院药学部，辽宁 沈阳 110004)

有报道显示，术后肾衰竭患者占体外循环心脏手术患者的2%左右，而其死亡率高达80%〔1〕。老年患者因其应激能力较差，且肝肾功能储备不足，在体外循环心脏手术后出现肾衰竭的可能性大大增加〔2〕。乌司他丁是一种具有抑制心肌抑制因子产生、稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放等作用的人尿提取精制的糖蛋白〔3〕。有文献证实〔4〕，乌司他丁能通过降低激肽释放酶及纤溶酶等酶的活性，达到抑制炎症介质释放的效果，从而起到保护组织器官功能的作用。然而，目前有关如何保护老年体外循环心脏手术患者肾功能的相关报道较少。本研究旨在观察乌司他丁对老年体外循环心脏手术后患者肾功能的影响，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年3月至2016年12月在盛京医院择期行全麻体外循环心脏手术的老年患者42例，所有患者均符合纳入标准：①心功能Ⅱ～Ⅲ级；②近期1个月未使用糖皮质激素；排除标准：①患有糖尿病、内分泌及免疫系统疾病者；②排除凝血功能、肝肾功能异常者。按照是否使用乌司他丁分为未使用组和使用组，每组21例。两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。(见表1)。具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2方法 对所有患者采用气管插管静脉吸入复合全身麻醉，麻醉药物为咪达唑仑、万可松和芬太尼，吸入麻醉药物为异氟烷。采用StockertⅡ型非搏动灌注滚压泵作为体外循环装置血泵，采用Terumo308型膜式氧合器作为氧合器。未使用组采用常规体外循环器官功能保护方法：在体外循环预充液中加入200万U抑肽酶随机转入体内。在未使用组的基础上，使用组在全麻诱导后至体外循环前给予30万U乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134)静脉滴注，另在体外循环预充液中加入30万U乌司他丁随机转入体内。

表1 两组患者的临床一般资料对比

1.3观察指标 所有患者术前和术后1 d、3 d、7 d采集空腹外周静脉血5ml和留取新鲜晨尿5 ml，血样本常规离心取上清液，测定血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、血清β2-微球蛋白(MG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2-MG，其中血清BUN、血清Cr采用日立7600全自动生化分析仪测定，血清β2-MG、尿RBP、尿β2-MG含量采用酶联免疫吸附法测定，尿NAG采用硝基酶比色法测定。记录两组药物相关不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组血清BUN、Cr比较 术前、术后7 d，两组的BUN、Cr比较差异无统计学意义(P>0.05)；与术前对比，未使用组术后1 d、3 d血清的BUN、Cr均呈现上升趋势(P<0.05)，使用组仅仅术后1 d血清的BUN、Cr呈现上升趋势(P<0.05)。与未使用组对比，使用组术后1 d、3 d血清的BUN、Cr均明显低于未使用组(P<0.05)。见表2。

2.2两组血清和尿β2-MG比较 术前，两组的血清和尿β2-MG比较差异无统计学意义(P>0.05)；与术前对比，未使用组术后1 d、3 d血清β2-MG及术后1 d、3 d、7 d尿β2-MG均呈现上升趋势(P<0.05)，使用组术后3 d血清β2-MG和术后1 d尿β2-MG呈现上升趋势(P<0.05)。与未使用组对比，使用组术后3 d血清β2-MG明显低于未使用组，术后1 d、3 d、7 d尿β2-MG均明显低于未使用组(P<0.05)。见表3。

2.3两组尿RBP、NAG比较 术前，两组的尿RBP、NAG比较差异无统计学意义(P>0.05)；与术前对比，未使用组术后1 d、3 d、7 d尿RBP、NAG均呈现上升趋势(P<0.05)，使用组术后1 d、3 d尿RBP呈现上升趋势，术后3 d、7 d尿NAG呈现上升趋势(P<0.05)。与未使用组对比，使用组术后1 d、3 d、7 d尿RBP、NAG均明显低于未使用组(P<0.05)。见表4。

表2 两组血清BUN、Cr比较

与术前对比：1)P<0.05；与未使用组对比：2)P<0.05；下表同

表3 两组血清和尿β2-MG比较

表4 两组尿RBP、NAG比较

2.4药物相关不良反应 未使用组1例出现轻度恶心、呕吐，2例出现发热、搔痒、荨麻疹症状，未发生支气管痉挛、胃肠道不适、皮疹、心动过速及凝血机制障碍等不良反应，不良反应发生率为14.29%(3/21)。使用组2例出现腹泻，1例出现恶心及呕吐，1例皮肤发红、瘙痒感，未出现血管疼痛、皮疹及药物过敏，不良反应发生率为19.05%(4/21)。两组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肾衰竭是体外循环心脏手术术后的严重并发症之一，其发生的主要原因包括肾皮质、肾小管功能障碍以及术中和术后灌注不足或不良所导致的缺血等。同时，体外循环机对红细胞产生的机械破坏形成游离血红蛋白、细胞碎片等对肾小管的堵塞也会使得肾功能障碍加重〔5〕。目前认为，缺血-再灌注损伤的发生机制主要包括能量代谢障碍、内皮素、钙超载、无复流现象等〔6〕。从某种意义上来讲，体外循环是人工休克状态，可以引起肾脏发生缺血-再灌注损伤，引起肾功能受损〔7〕。体外循环心脏手术的老年患者，术后肾功能衰竭的发生率更高，严重影响了手术效果及患者的术后生活质量，甚至可能导致患者死亡。

在体外循环的过程中，主要通过两种方式保护肾功能，从而降低肾功能损伤程度。①采用搏动性灌注泵，模拟机体生理性状态的动脉灌注压〔8〕；②采用药物性治疗(包括肾上腺皮质激素、蛋白酶抑制剂、血管扩张剂等)，防止体外循环后的肾功能损害，其主要是通过清除氧自由基、抑制蛋白酶活性、抑制炎症反应、改善微循环等，对肾组织形成保护〔9,10〕。在体外循环过程中，肾功能出现下降，一般随着术后心脏功能的恢复而慢慢恢复正常，但是，如果术前就存在肾功能异常，术后并发症、患者年龄偏大、体外循环时间过长等因素，极易容易诱发急性肾衰竭〔11〕。体外循环后的急性肾衰竭，主要是由长时间的灌注压低和灌注流量不足引起的肾脏缺血性损伤所导致〔12〕。另外，当血液与异物接触时，易发生补体白细胞活化，从而直接导致肾组织损伤，并造成细胞结构蛋白(如胶原纤维结合蛋白)的破坏和弹性蛋白的溶解，导致肾功能损害。乌司他丁被广泛应用于老年患者胸外科手术、消化系统手术、肿瘤手术、器官切除手术及体外循环手术中，在保护老年患者器官功能、缓解炎症因子释放、抑制机体应激等方面具有重要意义。有文献研究报道证实〔13,14〕，乌司他丁具有改善老年患者微循环状态、抑制溶酶体的释放及心肌抑制因子的产生、稳定溶酶体膜的作用，可抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性介质的释放，减轻体外循环造成的血管内皮损伤。然而，在体外循环心脏手术中，关于使用乌司他丁是否对老年患者肾功能起到保护作用的问题尚不清楚。

本研究表明，肾功能在体外循环心脏手术后受到了一定程度的破坏，当发生急性肾衰竭时肾小管功能受损，主要累及的是近端肾小管，尿中反映近端肾小管损害的一些标记物，如β2-MG、RBP、NAG明显升高。使用乌司他丁对肾功能损伤产生一定的保护。其药物作用机制可能是：一方面，乌司他丁可通过防止白细胞与细胞炎症因子相互作用，从而避免白细胞被过度激活，达到改善组织灌注、保护肾器官功能的效果〔15〕；另一方面，乌司他丁对中性粒细胞弹力蛋白酶的活性还具有抑制作用，通过阻止其抗氧化过程，将肾损伤程度降到最低，从而降低对肾功能的损害。另外，老年体外循环心脏手术患者使用乌司他丁不会显著增加不良反应的发生率，安全性良好。

4 参考文献

1Xue FS,Liu GP,Sun C.Does ulinastatin really reduce incidence of acute kidney injury after cardiac surgery〔J〕?Crit Care,2016;20(1):112.

2胡 萍,姜志斌,许蓼梅,等.老年患者心脏手术的体外循环管理〔J〕.中国现代医学杂志,2014;24(9):65-8.

3罗 剑,王振国,陈泽富,等.乌司他丁联合丙氨酰谷氨酰胺对体外循环瓣膜置换术患者炎症反应及肺功能的影响〔J〕.现代生物医学进展,2017;17(17):3295-8.

4Wang LZ,Luo MY,Zhang JS,etal.Effect of ulinastatin on serum inflammatory factors in Asian patients with acute pancreatitis before and after treatment:a meta-analysis〔J〕.Int J Clin Pharmacol Ther,2016;54(11):890-8.

5周玉姣,于 坤.体外循环红细胞损伤的原因、表现及危害〔J〕.中国体外循环杂志,2015;13(1):61-4.

6刘婧怡,左青青,冯 壤,等.虾青素对缺血-再灌注损伤的防治作用进展〔J〕.中国药业,2016;25(11):1-3.

7石秋霞,韩丹诺,贾 明,等.体外循环心脏手术后急性肾损伤的危险因素分析〔J〕.中国循证心血管医学杂志,2017;9(4):452-5.

8姜 琨,曹卫东.体外循环肾损伤机制及目前保护措施〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2014;8(22):4105-7.

9Wan X,Xie X,Gendoo Y,etal.Ulinastatin administration is associated with a lower incidence of acute kidney injury after cardiac surgery:a propensity score matched study〔J〕.Crit Care,2016;20(1):42.

10徐黎青,韦江启.乌司他丁通过诱导miR-155抑制体外循环心脏手术患者炎症反应的作用机制研究〔J〕.中国药房,2017;28(20):2742-5.

11薛 军,陈晓英.体外循环与非体外循环下行CABG对肾功能不全患者肾功能影响的比较〔J〕.心脏杂志,2015;27(1):71-2,82.

12Honore PM,Spapen HD.Ulinastatin to prevent acute kidney injury after cardiopulmonary bypass surgery:does serum creatinine tell the whole story〔J〕?Crit Care,2016;20(1):183.

13Yu Z,Rayile A,Li Y,etal.Ulinastatin alleviated Lps-induced injury of cardiac micro vascular endothelial Cell via NF-κB pathway〔J〕.Pak J Pharm Sci,2017;30(3 Suppl):983-8.

14杨 鹏,侯 俊,陈 春,等.乌司他丁不同处理方式对体外循环患者血管内皮细胞的保护作用〔J〕.中国药业,2016;25(5):46-9.

15Pang XY,Fang CC,Chen YY,etal.Effects of ulinastatin on perioperative inflammatory response and pulmonary function in cardiopulmonary bypass patients〔J〕.Am J Ther,2016;23(6):e1680-9.