青年深静脉血栓伴肺栓塞患者的危险因素分析

冯翠翠 王 芳 韩 雪 白贝贝 赵 森 陈 烨

(首都医科大学附属北京安贞医院血液科,北京100029)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是危害人类健康的常见心血管性疾病，好发于60～75岁老年人，具有高发病率、高病死率的特点[1]。临床有深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)两种表现，PE是VTE最严重的疾病类型，已成为西方国家第三大心血管相关死亡原因[2]。近来研究[3-4]表明，青年人发病率逐年渐增加，尽管其发病率及病死率远低于老年人，但因需长期口服抗凝药物治疗而影响其身心健康[5]，因此青年VTE的防治正在引起人们的关注，本研究对首都医科大学附属北京安贞医院近8年确诊的青年DVT患者的临床资料进行回顾性分析，探讨青年DVT患者伴PE的危险因素，为今后青年PE的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2010年1月至2017年12月首都医科大学附属北京安贞医院收治的262例经彩色多普勒血管超声或血管造影诊断的45岁以下DVT患者，所有患者均符合《2008年深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[6]，PE诊断参照2010年《中国急性肺栓塞诊断与治疗指南》[7]。

1.2 研究方法

收集患者的临床资料包括性别、年龄、血栓部位及累及静脉数、手术、感染等临床危险诱因，血细胞计数，血液生物化学指标、凝血、易栓指标等进行回顾性分析。根据是否并发PE分为PE组和非PE组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

262例青年DVT患者中男性147例，女性115例，患者年龄18～45岁，中位年龄36岁。死亡3例，病死率为1.1%。151例(57.6%)患者同时有手术、吸烟等临床诱因，35例(13.4%)患者未找到诱因，最常见前3位诱因分别为近期手术史(34.0%)、长期吸烟(26.7%)和DVT史(本次诊断1年以前的DVT，17.9%)。

血细胞计数、血液生物化学指标均正常。C反应蛋白(C reactive protein，CRP)高于正常，D二聚体(D-Dimer)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)高于正常，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FBG)均正常。血脂分析除高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)低于正常外余正常。易栓指标中蛋白C(plasma protein C，PC)活性减低28例(10.7%)，蛋白S(plasma protein S，PS)活性减低31例(11.8%)，纤维蛋白溶酶原(plasminogen，PLG)降低17例(6.5%)，狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)阳性49例(18.7%)，抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)活性减低27例(10.3%)，其中单项易栓指标异常46例(17.6%)，两项及两项以上异常45例(17.2%)，详见表1。

DVT伴发PE 96例，发生率36.6%，死亡3例，病死率为3.1%。其中64例(66.7%)患者以肺栓塞为首发症状，同时发现DVT，32例(33.3%)患者于DVT后发生PE。伴PE者中男性65例(67.7%)，女性31例(32.3%)，男∶女=2.1∶1。平均年龄(34.85±7.96)岁，18例(18.8%)患者未找到诱因。最常见的诱因前3位为吸烟、DVT史及呼吸道感染，血细胞计数、血液生物化学指标正常。CRP明显升高，除HDL-C降低外余血脂指标在正常范围，D-Dimer、FDP高于正常水平，PT、APTT、FBG均正常。PC活性减低18例(18.8%)，PS活性减低21例(21.9%)，PLG降低14例(14.6%)，LA阳性28例(29.2%)，ATⅢ活性减低15例(15.6%)，其中单项易栓指标异常28例(29.2%)，两项及以上异常27例(28.1%)。

2.2 DVT伴PE的危险因素分析

2.2.1 性别、年龄、血细胞计数、血脂等对DVT伴PE的影响

DVT伴PE者男性患者比例明显高于非PE组(P<0.05)。血浆HDL-C浓度明显低于非PE组，差异有统计学意义(P<0.01)。年龄、血细胞计数与非PE组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2.2 凝血及易栓指标、CRP对DVT伴PE的影响

PE组PT浓度高于非PE组，两者差异有统计学意义(P<0.05)，但指标均在正常范围内。CRP、D-Dimer、FDP浓度两组均高于正常，PE组的CRP、FDP是非PE组2倍，D-Dimer是非PE组1.5倍，差异有统计学意义(P<0.05)。PC、PS、PLG、ATⅢ、LA异常者两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.3 手术、感染等临床诱因对DVT伴PE的影响

对心脏病[常见为冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、先天性心脏病、房颤]、吸烟、DVT史、外伤/骨折、手术(常见为骨科及妇科手术)、静脉曲张、妊娠/分娩等17种DVT常见诱因分析见表2，PE组既往DVT史、呼吸道感染患者明显高于非PE组(P<0.05)。手术、心脏病史、妊娠/分娩患者PE组低于非PE组(P<0.05)。

2.2.4 血栓部位及累及血管数量对DVT伴PE的影响

PE组DVT最多见于右下肢，其次是左下肢、双下肢，而非PE组最多见于左下肢，其次是右下肢、双下肢，但仅双下肢DVT比例PE组明显高于非PE组(P<0.05)，其余两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。PE组2支及以上血管发生DVT的患者明显多于非PE组(P<0.01)。

2.3 DVT伴PE危险因素的多因素Logistic回归分析

单因素分析示男性、低HDL-C、高D-Dimer和FDP、高CRP、DVT史及呼吸道感染、双下肢或多支静脉DVT是DVT发生PE的危险因素。以上述单因素为自变量，PE为因变量，进行Logistic回归分析，DVT发生PE的独立相关危险因素依次为呼吸道感染、DVT史、高CRP、低HDL-C，详见表3。

PE:pulmonary embolism;WBC：white blood cell；RBC：red blood cell；HGB：hemoglobin；PLT：platelet；TG：triglyceride；TCHO：total cholesterol；HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol；ALB：albumin；CRP:C reactive protein;HCY：homocysteine;PT:prothrombin time;APTT:activated partial thromboplastin time;FDP:fibrin degradation products;FBG:fibrinogen;PC:plasma protein C;PS：plasma protein S；PLG:plasminogen;LA:lupus anticoagulant;ATⅢ:antithrombinⅢ.

表2 PE患者和非PE患者的临床诱因Tab.2 Risk factors of PE and non-PE patients n(%)

表3 青年DVT发生PE的多因素Logistic回归分析Tab.3 Multivariate analysis of young deep venous thrombosis patients with pulmonary embolism

3 讨论

VTE常见于老年人，有文献[8]报道发生率0.29%，病死率20.0%；但青年人少见，发病率及病死率分别仅为0.04%、5.0%。近年研究发现青年DVT发生率逐年增加，孙明利等[3]观察住院患者VTE近10年的发生率发现逐年上升，由2007年的0.5%升至2016年的2.74%。韩国一项研究[4]也提示VTE总体发病率增加(2009年0.02%至2013年0.03%)，同时青年VTE的发病率也逐年增加，2009年0.019%升为2013年0.027%，PE发生率随之增加(0.009%升至0.013%)。本组结果DVT的PE发生率高达1/3以上，病死率为3.1%，略低于文献报告。青年人往往诱发因素及伴随疾病较少，加之本身重视不足，DVT很容易误诊和漏诊，一旦伴发PE，极易导致死亡，是青年人死亡的重要原因之一[1]，因此加强青年DVT及PE防治尤为重要。

研究[2]表明，老年VTE的发生男女差异无统计学意义，但青年VTE与性别有关，多数报道好发于女性。Hong等[4]报告女性VTE是男性的1.3倍，Mansour等[8]对16 790例青年VTE研究，发现女性9 589例，男性7 201例，女性明显多于男性，认为与激素替代治疗、妊娠、分娩、口服避孕药等女性独有的危险因素有关。本组患者男性多于女性，与文献报道不一致，不排除入组有偏差，关于性别与DVT发生PE的关系还有待今后进一步扩大样本观察。

DVT或PE患者D-Dimer、FDP升高，但在伴或不伴PE时升高程度不同[9-12]。Kowalski等[9]对观察发现D-Dimer>859.5 ng/mL发生PE风险增加612倍，而Flores等[10]则认为D-Dimer>500 ng/mL，FDP>9 μg/mL，诊断肺栓塞敏感性达96%。本研究PE组D-Dimer为非PE组1.4倍，而FDP为非PE组1.9倍，明显高于非PE患者，与文献[10]报道一致。因此对于D-Dimer、FDP极度增高的DVT患者应高度警惕PE风险。

血浆HDL-C降低尤其伴有HCY升高者发生PE风险明显增加。Karalezli等[11]分析90例VTE患者，HCY升高1 μmol/L PE风险增加10%，HDL-C降低0.03 mmol/L PE风险升高4%，两者联合可用于评估PE发生风险。也有单纯HCY升高导致VTE的个案报道[12]。本组DVT患者HDL-C均低于正常，伴PE组患者更低，但HCY未见升高，与文献[11]报道不一致。本研究结果支持HDL-C减低促进DVT发生，同时增加PE发生风险。

CRP不仅是人体重要的炎性反应因子，也是导致多种血管性疾病的重要原因，但与VTE的关系文献报道不一。Quist-Paulsen等[13]发现CRP升高20%发生PE风险高1.6倍，还有研究[14]认为CRP水平与VTE没有相关性，本组研究中PE组CRP水平高于非PE组2倍，差异有统计学意义(P<0.05)。

不同年龄VTE的危险因素不同，常见遗传和获得性因素。老年患者获得性因素常见，如高血压、恶性肿瘤、手术及制动等；而遗传因素在青年患者更为常见，但制动、年龄和肥胖等获得性因素也逐渐增加[2]。而本组青年患者多数发现因素，前3位分别是近期手术史、吸烟和DVT史，伴PE组分别为吸烟、DVT史及呼吸道感染；PE组DVT史、呼吸道感染者明显多于非PE组，推测DVT史、呼吸道感染是DVT伴PE的危险因素。Frasson等[15]对1 635例伴近期感染的VTE患者进行分析，发现有呼吸道感染者发生PE风险明显高于腹部、泌尿系等其他部位感染(62.3%vs37.7%)。Kovacs等[16]发现DVT史患者发生PE概率比无DVT史者高2.1倍。不同患肢及受累静脉支数对PE的影响，文献[17]报道左下肢DVT较右下肢更常见，尤其是女性；而双下肢或多支静脉DVT患者与PE的关系未见报道。本组DVT左右下肢发生率接近，伴PE组右下肢多见，但双下肢明显高于非PE组。

文献[18-19]报道，2%～5%VTE患者PC、PS等活性下降及LA阳性，本研究中高达10%以上，但PE组和非PE组差异无统计学意义，提示青年VTE发生一定程度与遗传相关，但遗传因素与PE发生与否无关；本组患者80%以上都能找到获得性诱因，推测遗传或获得性因素独立存在不一定导致VTE发生，但如果易栓遗传背景下，同时出现一项或多项获得性诱因，发生VTE的风险将大大增高。因此对于青年VTE患者，建议有条件者行易栓基因、抗凝酶活性等易栓症筛查。

综上所述，45岁以下青年DVT约1/3患者发生PE，重症可导致死亡。男性、低HDL-C、高D-Dimer和FDP、高CRP、DVT史及呼吸道感染、双下肢或多支静脉DVT是青年DVT发生PE的危险因素。青年DVT，尤其是D-Dimer及FDP明显升高(>1 000)者，建议进行肺栓塞筛查。伴有DVT史、呼吸道感染、CRP升高及HDL-C降低者，应动态监测，以早期发现PE并予以防治，减少死亡。

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