高低频重复经颅磁刺激治疗卒中后上肢痉挛的对照研究

秦茵，刘阅，郭小平，张长龙，张寅鑫，吴基伟，胡志宏，刘敏华，郑颖，刘小英

卒中后肢体痉挛是影响患者运动功能恢复的主要因素，也是临床卒中康复治疗的难点。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性脑神经调控与治疗技术，产生的磁效应如磁自旋、量子和大分子效应可对神经营养因子、神经胶质细胞产生影响，神经营养因子浓度发生改变，从而促进树突再生，发挥神经保护作用，诱发大脑神经生理活动改变[1]，为卒中后痉挛性偏瘫的治疗开辟了新领域。但是目前国内外的同类研究报道较少，临床疗效存在较大的争议，甚至互相矛盾[2-6]，这给临床应用带来了一定的困扰。本研究旨在探讨rTMS在卒中后痉挛性偏瘫治疗中的应用价值，并分析高频和低频两种频率rTMS治疗痉挛患者的疗效差异，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选取2015年6月-2018年2月福州总医院中医理疗科、神经内科收治的卒中后痉挛性偏瘫患者60例，随机分为高频rTMS组、低频rTMS组和假刺激组，每组20例。诊断标准：①符合1995年第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》诊断标准[7]，并经颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊为脑梗死或脑出血。②符合卒中后痉挛性偏瘫诊断标准[7]：临床表现为偏侧肢体瘫痪，呈痉挛性，关节僵硬或屈曲困难；肌张力增高，腱反射亢进，病理反射引出或不引出。

纳入标准：①符合上述诊断标准患者；②首次发病，且病程在1～12个月；③均为单侧瘫痪，且上肢为屈曲型痉挛性瘫痪，Brunnstrom分级Ⅱ～Ⅳ期；④肘屈肌改良Ashworth痉挛量表（modified Ashworth scale，MAS）评分：Ⅰ≤MAS≤Ⅲ；⑤年龄20～75岁；⑥生命体征平稳；⑦签署知情同意书。

排除标准：①有意识障碍者及严重失语者；②有癫痫及癫痫家族史以及既往精神异常者；③既往有其他神经系统、运动系统疾病史，影响患侧肢体运动功能者；④有脑外伤及严重心脏病史如心房颤动等；⑤患者体内有金属植入物如起搏器等；⑥同时服用其他具有骨骼肌松弛作用的药物者。

本研究采用随机、对照、结局评价者盲法设计。采用随机数字序列将合格入组患者随机分配到高频rTMS组、低频rTMS组和假刺激组。指定一名不参与患者入组和治疗工作的评估人员对三组患者进行评估，对结局指标评定人员实施盲法。三组患者的性别、年龄、发病部位等一般临床资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性（表1）。

表1 假刺激组、低频rTMS组和高频rTMS组患者一般情况比较

1.2 治疗方法

1.2.1 常规康复治疗 痉挛康复治疗的原则是抑制痉挛和异常的运动模式，促进关节产生分离运动及正常的运动模式。具体训练内容包括：①良肢位摆放：卧位，站立下采取抗痉挛体位；②关节被动运动：上肢各关节缓慢，全范围被动活动；③肌肉牵张训练：缓慢、持续牵拉痉挛肌肉；④肌力训练：对痉挛肌的拮抗肌进行主动肌力训练；⑤神经发育疗法：利用Bobath技术中的反射抑制模式、神经肌肉本体促进技术（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）中的对角线运动模式以及Brunnstrom技术中的原始反射等技术矫正异常模式；⑥作业治疗：上肢精细运动、辅助器具应用、进食、洗漱等日常生活活动（activities of daily living，ADL）能力训练。康复训练40分钟/次，5天/周，共8周。

1.2.2 rTMS治疗 采用英国Magstim公司生产Magstim RAPID2型经颅磁刺激仪，刺激线圈为“8”字形，直径70 mm。治疗前先测定M1区皮层运动阈值（motor threshold，MT），患者全身放松，安静坐位，将电极片置于大鱼际肌腹侧，刺激对应大脑半球M1区，连续10次电刺激中运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）波幅＞50 μV，不少于5次的最小刺激强度为MT，找到最佳刺激位点，将线圈分别定位在健侧或患侧M1区进行靶点刺激，rTMS期间给患者佩戴耳塞。治疗中严格按照rTMS指南进行，严密观察治疗中患者有无不良反应。三组患者治疗1次/天，5次/周，共治疗8周。低频rTMS组：1 Hz，刺激部位为健侧初级皮质运动区（M1），刺激强度为90%MT，每个序列10个脉冲，总共1200个脉冲，序列间隔时间为2 s，总共治疗时间为24 min。高频rTMS组：10 Hz，刺激部位为患侧初级皮质运动区（M1），刺激强度为80%MT，每个序列15个脉冲，共100个序列，序列间隔10 s，共1500个脉冲，治疗时间20 min[8]。假刺激组：使用与高频rTMS组相同的治疗参数，但刺激线圈平面与头部垂直，治疗时患者仅能听到“啪”声。

1.3 疗效观察指标 治疗前、治疗8周结束时由同一位高年资的康复治疗师对三组患者进行以下三项指标评定。（1）MAS：对肘屈肌进行肌张力评定，共分为0、Ⅰ、Ⅰ＋、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，为便于统计将分值分别对应换算为0、1、2、3、4、5分。分值越高，痉挛程度越严重[9]。（2）Fugl-Meyer运动功能评定量表中上肢运动功能测试部分（upper extremities motor function test of Fugl-Meyer movement assessment，U-FMA）：采用U-FMA量表评估卒中患者上肢运动能力，U-FMA包括了肩、肘、腕、手4个部位共9部分27个项目：①上肢反射活动；②上肢屈肌协同运动；③上肢伸肌协同运动；④伴有共同运动的活动；⑤选择性分离运动；⑥肱二头肌及肱三头肌的正常反射活动；⑦腕关节稳定性；⑧手指屈伸的抓握和捏力；⑨手的速度和协调能力。每个项目最低得分为0分，最高得分为2分，总分66分[10-11]，得分越高，反映运动功能越好。（3）改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）：ADL能力是评定康复疗效最为重要的指标之一，即可评定治疗前后的功能状况，又可预测治疗效果及预后。MBI是目前临床上应用最广、研究最多的一种ADL能力评定方法，总分为100分，得分越高，独立性越强，依赖性越小[12]。

1.4 统计学分析 运用SPSS 18.0软件统计分析数据结果。符合正态分布的计量资料用（）表示，不符合正态分布的用中位数（四分位数间距）表示，计数资料用频数（百分数）表示。各组间差异比较采用单因素方差分析，同组治疗前后比较采用配对样本t检验，不符合正态分布的数据组间比较用非参数检验，计数资料间比较用χ2检验，检验水平α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后MAS各级评分比较 治疗前三组患者MAS各级评分比较，差异无统计学意义，具有可比性。经8周治疗，三组患者MAS评分均较治疗前明显降低（P＜0.01）；低频rTMS组和高频rTMS组比假刺激组MAS评分显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但低频rTMS组和高频rTMS组间MAS评分比较，差异无统计学意义（表2）。

2.2 三组患者治疗前后U-FMA评分比较 治疗前三组患者U-FMA评分比较，差异无统计学意义，具有可比性。经8周治疗后，三组患者U-FMA评分均较治疗前明显提高（P＜0.01）；低频rTMS组和高频rTMS组比假刺激组U-FMA评分显著提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但低频rTMS组和高频rTMS组间U-FMA评分比较，差异无统计学意义（表3）。

2.3 三组患者治疗前后MBI评分比较 治疗前，三组患者MBI评分比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），三组间具有可比性。经8周治疗，三组患者MBI评分均较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.01）；低频rTMS组和高频rTMS组比对照组MBI评分显著提高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；但低频rTMS组和高频rTMS组间无显著性差异（P＞0.05）（表4）。

3 讨论

有关痉挛的定义一直处在调整之中[13]。目前广泛接受的是James W Lance[14]于1980年关于痉挛的定义：一种以速度依赖为特征的张力性牵张反射增高（肌张力），是上运动神经元综合征的组成之一。为了临床实践和临床科研有更好的相关性，痉挛协会于2006年赋予痉挛一个新的定义：痉挛是上运动神经元损伤引起的间断或持续的骨骼肌不自主的过度运动，且涉及包括反射在内的一切不自主运动。目前痉挛也没有一个非常准确的定义，这也说明了痉挛机制的复杂性：由于卒中后上运动神经元损害造成脊髓反射调控能力的缺失，以及脊髓反射控制平衡被打破，导致脊髓反射的兴奋性增高出现痉挛[15]。Sheng Li[16]指出卒中后运动功能的恢复主要依赖大脑皮层功能重塑，而皮层重塑时适应不良会造成网状脊髓束过度兴奋，导致痉挛的发生。因此，理论上提高大脑患侧半球兴奋性或降低健侧半球兴奋性，重新恢复双侧大脑半球间平衡状态的治疗，是改善卒中后痉挛状态的有效方法。

表2 假刺激组、低频rTMS组和高频rTMS组患者治疗前后MAS评分比较

表3 假刺激组、低频rTMS组和高频rTMS组患者治疗前后U-FMA评分比较

表4 假刺激组、低频rTMS组和高频rTMS组患者治疗前后MBI比较

中国医师协会神经调控专业委员会电休克与神经刺激学组于2018年发布的《重复经颅磁刺激治疗专家共识》中对于卒中的运动功能障碍治疗，rTMS在临床中的治疗方案作为Ⅱ、Ⅲ级证据临床推荐：高频rTMS刺激受累侧皮层运动区或低频rTMS刺激健侧皮层运动区，用于治疗卒中后运动功能障碍[17]。rTMS可看作是一种无电极电刺激，磁场充当线圈和大脑中感应电流间的中介，电和磁共同作用产生联合效应，使rTMS通过长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）对神经递质及突触可塑性发挥作用。但rTMS治疗痉挛的临床疗效始终存在争议[18-19]。Silvana Carla Barros Galvão等[20]的一项随机对照试验对卒中后慢性期痉挛患者进行4周治疗并随访4周，发现与单纯康复治疗相比，1 Hz rTMS可更有效缓解卒中后痉挛。J.Málly等[21]发现传统康复训练效果不佳的卒中后多年肢体痉挛患者，经1 Hz rTMS治疗后痉挛和四肢运动功能得到显著改善。而Seiji Etoh等[22]的随机双盲交叉研究中发现，1 Hz rTMS可显著提高痉挛患者上肢运动功能，但未有效缓解上肢痉挛。Amanda McIntyre等[23]的Meta分析中表示，两项随机对照试验均未发现rTMS对腕部痉挛有效改善。目前支持rTMS改善卒中后痉挛的证据仍有限。

本研究发现利用高频rTMS患侧和低频rTMS健侧分别对卒中后上肢痉挛患者进行为期8周的治疗，与治疗前相比，治疗后三组患者上肢MAS、U-FMA和MBI评分均有改善，差异有统计学意义，表明高频rTMS和低频rTMS治疗卒中后痉挛性偏瘫均可有效降低患侧上肢痉挛程度，提高患肢运动功能及ADL能力。分析其机制可能为：低频rTMS刺激健侧大脑半球M1区可以抑制皮层兴奋性，高频rTMS刺激患侧M1区可以易化皮层兴奋性[24]，重建两侧交互性半球间抑制平衡，调节大脑神经可塑性，从而促进卒中患者脑神经功能的恢复。本课题治疗后组间比较，高频组和低频组比对照组的上肢MAS、U-FMA和MBI评分改善更明显；但低频组和高频组上肢MAS、U-FMA和MBI评分比较无显著差别。虽然高频和低频rTMS治疗卒中后上肢痉挛均有显著疗效，但二者疗效比较无差异。影响rTMS临床疗效的原因有很多，包括刺激频率、部位、强度、时间、脉冲以及周期等等，其中刺激频率是影响rTMS疗效的主要参数[25]。本研究的结果可能受干预时间较短、样本量较小影响，需要临床进一步验证。

虽然在有限的rTMS治疗卒中后肢体痉挛的研究中大多数显示了积极的治疗作用，但大多缺乏大样本数据、随机对照试验以及随访研究；大部分研究中存在有效刺激参数的选择、刺激靶点的精准定位以及有效、安全干预时机的把握等诸多问题，相信随着rTMS在临床神经康复学、神经病学和精神心理学等诸多领域研究探索的深入，磁刺激技术本身的深化和完善，rTMS将成为一种新的、治疗卒中后功能障碍的物理疗法。

[1]CHERVYAKOV A V，CHERNYAVSKY A Y，SINITSYN D O，et al.Possible mechanisms underlying the therapeutic effects of transcranial magnetic stimulation[J/OL].Front Hum Neurosci，2015，9：303.https：//doi.org/10.3389/fnhum.2015.00303.

[2]BARROS GALVÍO S C，BORBA COSTA DOS SANTOS R，BORBA DOS SANTOS P，et al.Efficacy of coupling repetitive transcranial magnetic stimulation and physical therapy to reduce upper limb spasticity in stroke patients：a randomised controlled trial[J].Arch Phys Med Rehabil，2013，95（2）：222-229.

[3]YAMADA N，KAKUDA W，KONDO T，et al.Local muscle injection of botulinum toxin type a synergistically improves the beneficial effects of repetitive transcranial magnetic stimulation and intensive occupational therapy in post-stroke patients with spastic upper limb hemiparesis[J].Eur Neurol，2014，72（5-6）：290-298.

[4]O'DELL M W，LIN C C，HARRISON V.Stroke rehabilitation：strategies to enhance motor recovery[J].Annu Rev Med，2009，60（1）：55-68.

[5]IZUMI S，KONDO T，SHINDO K.Transcranial magnetic stimulation synchronized with maximal movement effort of the hemiplegic hand after stroke：a double-blinded controlled pilot study[J].J Rehabil Med，2008，40（1）：49-54.

[6]杨阳，胡利杰，蔡西国，等.重复经颅磁刺激对脑卒中下肢痉挛患者肢体功能恢复的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2015，37（8）：602-603.

[7]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.

[8]JUNG S H，SHIN J E，JEONG Y S，et al.Changes in motor cortical excitability induced by highfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation of different stimulation durations[J].Clin Neurophysiol，2008，119（1）：71-79.

[9]BOHANNON R W，SMITH M B.Interrater Reliability of a modified ashworth scale of muscle spasticity[J].Phys Ther，1987，67（2）：206-207.

[10]LISTON R A，BROUWER B J.Reliability and validity of measures obtained from stroke patients[J].Arch Phys Med Rehabil，1996，77（5）：425-430.

[11]吴媛媛，闵瑜，燕铁斌.Wolf运动功能测试量表评定脑卒中急性期患者上肢功能的效度和信度研究[J].中国康复医学杂志，2009，24（11）：992-994.

[12]王玉龙.康复功能评定学[M].北京：人民卫生出版社，2013.

[13]张通.脑损伤后肢体痉挛的治疗与康复[M].北京：人民卫生出版社，2016.

[14]LANCE J W.The control of muscle tone，reflexes，and movement：Robert Wartenbeg Lecture[J].Neurology，1980，30（12）：1303-1313.

[15]MUKHERJEE A，CHAKRAVARTY A.Spasticity mechanisms - for the clinician[J].Front Neurol，2010，1（49）：149.

[16]LI S.Spasticity，motor recovery，and neural plasticity after stroke[J].Front Neurol，2017，8（10）：120.

[17]许毅，李达，谭立文，等.重复经颅磁刺激治疗专家共识[J].转化医学杂志，2018，7（1）：4-9.

[18]KOGANEMARU S，MIMA T，FUKUYAMA H，et al.Improvement of spastic stroke hemiparesis using rTMS combined with motor training[M]//KANSAKU K，COHEN L G.Systems Neuroscience and Rehabilitation.Tokyo：Springer，2011：59-68.

[19]KAKUDA W，ABO M，KOBAYASHI K，et al.Anti-spastic effect of low-frequency rTMS applied with occupational therapy in post-stroke patients with upper limb hemiparesis[J].Brain Inj，2011，25（5）：496-502.

[20]BARROS GALV ÃO S C，BORBA COSTA DOS SANTOS R，BORBA DOS SANTOS P，et al.Efficacy of coupling repetitive transcranial magnetic stimulation and physical therapy to reduce upperlimb spasticity in patients with stroke：a randomized controlled trial[J].Arch Phys Med Rehabil，2014，95（2）：222-229.

[21]M ÁLLY J，DINYA E.Recovery of motor disability and spasticity in post-stroke after repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）[J].Brain Res Bull，2008，76（4）：388-395.

[22]ETOH S，NOMA T，IKEDA K，et al.Effects of repetitive trascranial magnetic stimulation on repetitive facilitation exercises of the hemiplegic hand in chronic stroke patients[J].J Rehabil Med，2013，45（9）：843-847.

[23]MCINTYRE A，MIRKOWSKI M，THOMPSON S，et al.A systematic review and meta-analysis on the use of repetitive transcranial magnetic stimulation for spasticity poststroke[J].PM R，2018，10（3）：293-302.

[24]HUMMEL F C，COHEN L G.Non-invasive brain stimulation：a new strategy to improve neurorehabilitation after stroke?[J].Lancet Neurol，2006，5（8）：708-712.

[25]SASAKI N，MIZUTANI S，KAKUDA W，et al.Comparison of the effects of high- and low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on upper limb hemiparesis in the early phase of stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（4）：413-418.