奥美拉唑预防卒中后应激性溃疡出血疗效的Meta分析

刘永辉，曾佩佩，高玉广

卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，临床上分为缺血性卒中和出血性卒中。我国流行病学研究显示，近年国内急性卒中平均标准化发病率为116/10万，平均死亡率为81/10万[1]。应激性溃疡是卒中的严重并发症之一，有研究表明，一旦引起应激性溃疡出血（stress ulcer bleeding，SUB），病死率高达20%[2]。卒中后应激性溃疡的发病机制尚未完全明确，有研究表示：其一方面与应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，胃与十二指肠黏膜小血管收缩，血流灌注减少，黏膜缺血使黏膜上皮能量代谢障碍，黏膜屏障受到破坏有关；另一方面卒中损伤累及自主神经中枢，通过脑干的传导刺激胃肠道胃酸、胃蛋白酶分泌增加，从而加重应激性溃疡的发生[3]。

《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》曾指出，对于卒中患者，若出现消化系统出血可使用抑酸药物，但就如何防止SUB的发生，却并未给出建议[4]。目前临床上预防SUB的措施主要包括药物预防及早期胃肠道内营养[5]。药物预防主要集中在质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）和H2受体阻滞剂（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）。H2RA能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁3种药物。而PPI能使胃黏膜血流量增加，并能抑制H+-K+-ATP酶的生物活性，从而减少胃酸分泌，临床应用最多的为奥美拉唑。在卒中患者中，尚缺乏评价抑酸药物预防SUB作用的研究，对于哪种药物预防卒中后SUB效果更好尚缺乏统一认识。本文对国内外有关奥美拉唑与H2RA预防卒中后SUB的随机对照试验进行Meta分析，以期为防治卒中后SUB提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验，文献语种限定为英语和中文。

1.1.2 研究对象 符合1995年中华医学会全国第四届脑血管病学术会议通过制定的卒中诊断要点或世界卫生组织的卒中诊断标准[6-7]，排除有消化道溃疡史、上消化道出血史患者。病情稳定，意识清晰，签署知情同意书，治疗期间禁止服用非甾体类抗炎药，且禁食动物血制品、铋剂、铁剂等影响疗效判断的食物。

1.1.3 干预措施 试验组采用奥美拉唑+基础药物治疗，对照组单给予基础药物治疗或H2RA联合基础药物治疗，基础治疗为控制血管危险因素、维持水电解质平衡、支持对症等治疗，治疗组与对照组基础治疗相同。给药途径限制为静脉滴注，药物治疗疗程及剂量不限。

1.1.4 结局指标 SUB发生率、死亡率。

1.2 检索策略 计算机检索Co c h r a n e、PubMed、Embase、CNKI、WanFang和VIP，时限限定为创库至2016年5月，检索词包括“卒中”“脑出血”“脑梗死”“应激性溃疡”“奥美拉唑”“洛赛克”“brain stroke”“cerebral hemorrhage”“cerebral infarction”“omeprazole”“stress ulcer bleeding”。并根据各数据库的检索要点制定相应的检索策略检索文献。中文检索策略为：

#1：缺省状态下“脑出血”or“脑梗死”or“卒中”

#2：缺省状态下“应激性溃疡出血”

#3：#1 and #2

#4：主题词“奥美拉唑”or“洛赛克”

#5：#3 and #4

英文检索策略列举PubMed：

#1："cerebral hemorrhage"[mesh]or "cerebral hemorrhage"[all field]or"cerebral infarction"[all field]or "cerebral infarction"[all field]or "brain stroke"[all field]or "brain stroke"[all field]

#2："stress ulcer bleeding"[mesh]or"stress ulcer bleeding"[all field]

#3：#1 and #2

#4："o m e p r a z o l e"[m e s h]o r"omeprazole"[all field]

#5：#3 and #4

1.3 资料的提取和方法学质量评价 由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，通过制定数据与资料提取表提取相应的资料与数据，包括文献的基本特征、文献的质量标准（随机序列的产生、盲法、随机化隐藏、失访退出）、干预措施实施情况、结局指标及数据，再相互核查数据，如有分歧则通过讨论或通过第3位研究者的意见协商解决。采用Jadad质量评价表对所纳入文献进行方法质量学评价[8]。

1.4 统计分析 采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，所纳入试验均为计数资料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为统计量。各研究间的异质性采用χ2检验，α=0.1为检验水准，当P＞0.1，I2＜50%时，无统计学异质性，采用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%时，各研究结果存在统计学异质性，分析其异质性产生的来源，对可能产生异质性的因素进行亚组分析。若亚组之间有统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型分析。用漏斗图分析分析各试验的发表偏倚性。

根据不同试验间的临床异质性，可分为几个亚组进行分析：①奥美拉唑+常规治疗与常规治疗比较中，鉴于临床不同的奥美拉唑给药剂量，其试验结果可能不同，故按不同的奥美拉唑给药剂量分亚组进行分析；②奥美拉唑+常规治疗与H2RA+常规治疗比较，鉴于不同的H2RA制剂，其试验结果可能不同，故按H2RA制剂不同分亚组进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出578篇文献，其中英文文献4篇，首先通过Endnote软件，排除重复文献195篇，再阅读文章题目及摘要，排除非临床试验、无对照试验、数据无法提取的研究，剩余22篇文献获取全文，阅读全文后排除2篇非随机对照试验，1篇文献给药途径为胃管给药，1篇文献干预措施为口服奥美拉唑肠溶胶囊，1篇英文文献研究对象为脑出血术后重症监护室患者，病情危重，以上5篇文献均不符合纳入标准，最终纳入17个试验[9-25]。共1739例患者。

2.2 纳入试验的质量评价及一般情况 17篇文献中[9-25]，除了文献[9]明确提到使用随机数字法和文献[23]明确提及按入院先后顺序随机分组外，其他文献均未提及随机方法，且所有文献均未提及分配隐藏、盲法和失访/退出情况，Jadad评分为1～2分。纳入文献特征见表1。

2.3 疗效比较

2.3.1 奥美拉唑+常规治疗vs常规治疗

2.3.1.1 SUB的发生率 11个试验的Meta分析结果显示，两组间的SUB发生率差异有统计学意义（OR0.1，95%CI0.06～0.14，P＜0.00001），提示奥美拉唑+常规治疗卒中后SUB的发生率较单用常规治疗低。各研究间不存在发表偏倚。

进一步亚组分析不同的奥美拉唑给药剂量的SUB发生率，4个试验奥美拉唑给药剂量为80 mg/d[9，12-14]，7个试验奥美拉唑给药剂量为40 mg/d[10-11，15-19]。Meta分析显示，剂量为80 mg/d亚组中，各试验间异质性无统计学意义（P=0.88），奥美拉唑组SUB的发生率为5.45%，对照组为34.76%，两组间SUB的发生率差异具有统计学意义（OR0.11，95%CI0.06～0.18，P＜0.00001）。剂量为40 mg/d亚组中，各试验间异质性无统计学意义（P=0.46），奥美拉唑组SUB的发生率为5.80%，对照组为41.82%，两组间SUB的发生率差异具有统计学意义（OR0.09，95%CI0.05～0.15，P＜0.00001）。奥美拉唑不同给药剂量间无异质性。

2.3.1.2 病死率 奥美拉唑+常规治疗与单用常规治疗比较，5个试验报告了患者的病死率[13-14，16-17，19]。Meta分析结果显示，两组间的病死率差异有统计学意义（OR0.17，95%CI0.09～0.33，P＜0.00001），提示奥美拉唑+常规药物治疗卒中患者，其病死率较单用常规药物治疗低。

进一步亚组分析不同的奥美拉唑给药剂量的死亡率，2个试验奥美拉唑给药剂量为80 mg/d[13-14]，3个试验奥美拉唑给药剂量为40 mg/d[16-17，19]。Meta分析显示，剂量为80 mg/d亚组中，各试验间异质性无统计学意义（P=0.73），奥美拉唑组死亡率为8.79%，对照组为35.56%，两组间死亡率差异具有统计学意义（OR0.16，95%CI0.07～0.39，P＜0.0001）。剂量为40 mg/d亚组中，各试验间异质性无统计学意义（P=0.75），奥美拉唑组SUB的发生率为4.96%，对照组为21.67%，两组间SUB的发生率差异具有统计学意义（OR0.19，95%CI0.07～0.48，P=0.0004）。奥美拉唑不同给药剂量间不存在异质性。

表1 纳入文献特征表

2.3.2 奥美拉唑+常规治疗SUB的发生率与H2RA+常规治疗比较 奥美拉唑+常规治疗与H2RA+常规治疗对比中，8篇文献提供了卒中后患者SUB发生率的资料[10，19-25]，Meta分析结果显示，两组间的SUB发生率差异有统计学意义（OR0.24，95%CI0.15～0.38，P＜0.00001）。提示奥美拉唑预防卒中后患者SUB的发生率较H2RA低。

进一步亚组分析奥美拉唑与不同的H2RA制剂对比的SUB发生率，其中5篇文献对照组H2RA为西咪替丁[20-24]，1篇文献对照组H2RA为法莫替丁[25]，1篇文献对照组H2RA为雷尼替丁[10]，1篇文献有两个H2RA对照组，分别为西咪替丁和法莫替丁[19]，因此分为西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁3个亚组进行分析。Meta分析显示，西咪替丁亚组中各试验间异质性无统计学意义（P=0.79），奥美拉唑试验组SUB的发生率为8.66%，西咪替丁对照组为31.53%，两组间SUB的发生率差异具有统计学意义（OR0.19，95%CI0.11～0.33，P＜0.00001）。法莫替丁亚组中各试验间异质性无统计学意义（P=0.66），奥美拉唑试验组SUB的发生率为5.05%，法莫替丁对照组为5.88%，两组间SUB的发生率差异无统计学意义（OR0.84，95%CI0.25～2.86，P=0.78）。不同H2RA制剂对照组间无异质性。

3 讨论

从目前Meta分析结果来看，奥美拉唑防治卒中后患者，其SUB的发生率及病死率较空白对照组低，差异有统计学意义；与H2RA比较，其SUB的发生率及病死率较H2RA对照组低。因此，预防性使用奥美拉唑能降低卒中患者SUB的发生率及病死率，且效果优于H2RA。

但是《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》、《美国心脏学会/美国卒中学会缺血性卒中治疗指南2013》和《欧洲缺血性卒中治疗指南2008》中均未能找到对卒中患者预防性应用抑酸药物的依据，是否将抑酸药物作为卒中患者常规用药以预防SUB的发生仍存在争议，如果对每位患者进行预防性给药，显然缺乏科学依据。有研究曾指出，对急性卒中患者进行应激性溃疡风险评估，如存在高危因素，应早期开始应用抑酸药物[26]。我国制定的应激性溃疡防治建议中提出其高危人群包括：年龄≥65岁；严重全身性感染；严重创伤；重度黄疸，合并凝血机制障碍；长期使用免疫抑制剂和胃肠外营养患者；1周内有溃疡病史者[27]。因此，对急性卒中患者进行SUB危险因素评估，若存在高危因素，可预防性使用抑酸药物。

由于本次研究存在一定的局限性，所纳入试验的方法学质量均不高，均未报告随机分组的方法及分配方案的隐藏，未提及盲法的使用，鉴于研究人员的主观性，不能排除研究存在选择性实施及测量性偏倚。所有试验均为报道失访退出情况，1个试验描述治疗组使用奥美拉唑后1例出现恶心，1例出现皮痒，对照组使用西咪替丁后2例出现头晕，2例出现腹泻，经观察处理后症状均消失[22]；8个试验提及未出现不良事件[10，12，14，16-17，19-20，23]；其余8个试验均未提及不良事件情况，故不能对药物的安全性进行评价。

综上所述，奥美拉唑能降低卒中患者SUB的发生率及病死率，但由于研究的局限性，暂不能对奥美拉唑预防卒中后患者SUB发生率及病死率的有效性及安全性得出可靠的结论，尚需要开展更多设计合理的大样本、多中心的随机对照试验以证实其疗效及安全性。

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