1例脑梗死静脉溶栓病例的思考

卢桃利，张蓓

1 病例资料

患者男性，60岁，因“左侧肢体无力3个多小时”入院。3 h前（上午9：00）无明显诱因突发左侧肢体无力，左上肢不能抬起，不能站立，言语不清，症状持续10余分钟后部分缓解能勉强站立。1个多小时前，患者左侧肢体无力、言语不清症状再次加重，急诊120送入我院。

既往史：患有甲型病毒性肝炎病史，无高血压、糖尿病、心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等慢性病史，无结核等传染病史。无药物及食物过敏史。吸烟30年，目前1包/天；饮酒30年，目前每天白酒150 ml。父亲因脑出血过世，母亲现患有糖尿病。

入院查体：右上肢血压152/98 mmHg，左上肢血压146/84 mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率84次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及肿大。神经科查体：神志清楚，精神可，吐词不清，双眼居中，双侧眼球各向活动正常，双侧瞳孔等大等圆约0.3 cm，光反射灵敏，伸舌左偏，口角右歪，左侧肢体肌力1级，右侧肢体肌力5级，肌张力正常，双侧腱反射（++），左侧偏身痛觉减退，左侧病理征（+）。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分11分。

入院45 min之内急查相关项目。头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）提示右侧基底节、额叶可疑腔隙性梗死灶（图1）。心电图提示窦性心律。急查血常规、肾功能、血电解质、凝血功能、血糖未见异常。

诊断：

右侧脑梗死

诊疗经过：经知情同意后启动静脉溶栓，溶栓开始28 min症状缓解，NIHSS评分4分，溶栓后30～100 min期间反复3次言语不清及左侧肢体无力，NIHSS评分波动在4～11分。行急诊头颅及颈部CT血管成像（CT angiography，CTA）检查，提示右侧大脑中动脉M1段中重度狭窄（图2），行CTA时再发作2次左侧肢体无力伴言语不清。溶栓后8 h，因患者反复多次发作左侧肢体无力（5次），每次持续10～30 min，给予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg（首次300 mg）联合抗血小板治疗，并给予阿托伐他汀40 mg强化降脂，给予依达拉奉30 mg 2次/日清除氧自由基。患者服药后又发作1次，之后未再出现肢体无力发作。24 h后复查头颅CT未见出血（图3）。溶栓48 h完善头颅磁共振弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）检查，结果可见在右侧基底节区斑片状急性期脑梗死灶（图4）。溶栓72 h行头颅数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，提示右侧大脑中动脉轻度狭窄（图5）。住院期间未再发作。

随访：出院随访3个月患者未诉不适。

图1 急诊头颅计算机断层扫描影像

图2 入院头颅计算机断层扫描血管成像检查

图3 溶栓后24 h复查头颅计算机断层扫描未见出血

图4 头颅磁共振弥散加权成像

图5 溶栓后72 h行脑数字减影血管造影的正侧位影像

2 讨论

目前对于急性脑梗死发病在溶栓时间窗，首选重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓[1]。溶栓及溶栓后部分患者症状加重或者效果不明显，可能原因为出血、血管再闭塞以及其他少见原因。研究报道rt-PA治疗后的血管再通率为46%，再通患者中仍有14%～34%发生血管再闭塞[2-4]，而溶栓后出血的发生率为2.4%[5]，其中致死性出血的发生率为0.28%[6]。相比溶栓后出血，血管再闭塞是溶栓后患者病情加重及预后不良的重要原因。因此探讨静脉溶栓后血管再闭塞机制尤为重要。

关于静脉溶栓后血管再闭塞的可能机制如下：①原位斑块的再形成[7]。溶栓后残余栓子是血栓再次形成的重要原因，血管再通过程中血流动力学改变，血液从层流变为涡流可能导致栓子的再次形成与聚集。②栓子崩解学说。rt-PA溶栓过程中症状加重可能与栓子崩解所致微循环障碍有关[8]。据文献报道栓子崩解最常发生在大动脉粥样硬化所致的动脉到动脉栓塞及载体动脉阻塞穿支，且前后循环均有可能发生[9]。一项国内研究报道13例患者中，前循环8例，后循环5例，均在溶栓过程中出现症状体征加重，而加重的症状体征以皮层为主，经溶栓24 h后完善相关影像学检查证实为大动脉狭窄得到改善，但并发远端皮层分水岭或者后循环脑干、小脑的多发点状新发脑梗死灶，作者解释如果远端血供好，代偿能力强，因溶栓后微栓子造成远端新发脑梗死引起的临床症状体征恢复会较好[9]。有研究针对这种情况分析原因可能是：静脉溶栓使较大的栓子溶解为“微栓子”，而微栓子随血流到远端的载体小血管，造成远端小血管的阻塞缺血，再灌注不足，引发新的梗死及新的症状体征[10]。这主要是因为静脉溶栓不能像机械取栓提供保护伞，阻止微栓子脱落至远端血管。③rt-PA药物所致促凝与抗凝机制的失衡。rt-PA溶栓的过程为纤

溶酶原的激活和纤维蛋白及纤维蛋白原的降解，使体内的促凝与抗凝失衡，溶栓后凝血酶及血小板增多，可能导致血管再闭塞[11-12]。溶栓后抗血小板药物启动，指南推荐为24 h后，提前给予抗血小板治疗是否能减少血管再闭塞仍是个值得思考的问题。

此病例在溶栓及溶栓后反复发生同侧面部、肢体运动感觉障碍，无皮层功能障碍及意识障碍，头颅磁共振成像证实内囊后肢梗死灶，符合内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）的表现[13]，故此病例症状反复考虑与内囊预警综合征有关，可能的发病机制是穿支动脉低灌注所致的血流动力学改变或梗死周围组织代谢改变有关[14-15]，但是具体机制仍不十分清楚。目前对于CWS的治疗没有统一的标准。传统单一抗血小板治疗效果欠佳，而双抗阿司匹林联合负荷剂量氯吡格雷可能有效[16-17]。静脉溶栓对反复发作的短暂性脑缺血发作可能有效，但不能阻止CWS症状波动，故对静脉溶栓效果存在争议[18]。许多CWS患者抗癫痫治疗症状好转，部分抗栓治疗无效患者可尝试抗癫痫治疗[19]。因CWS可能存在低灌注，故对发作时伴有低血压患者扩容、升压，改善血流动力学可能会有效[20]。而此病例在静脉溶栓后24 h之内给予负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗后，患者症状改善。国内外关于缺血性卒中急性期治疗指南均推荐，溶栓24 h后给予阿司匹林治疗，其目的是尽可能减少症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生。但Sergio Amaro等[21]对比溶栓后24 h之内（早期抗血小板治疗组）及24 h后启动抗血小板治疗（标准组），结果显示溶栓3 d时，早期启动抗血小板治疗组较标准组血管再通率无明显改善；90 d时，早期启动抗血小板治疗组患者神经功能改善的比例明显多于标准组，且随访期间两组sICH比例无显著差异。然而，缺血性卒中抗血小板联合溶栓治疗（Antiplatelet therapy in combination with Rt-Pa Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）研究提示，在rt-PA静脉溶栓开始90 min早期应用阿司匹林300 mg，没有改善患者3个月内神经功能预后或减少缺血性卒中发生，反而增加sICH[22]。因此溶栓后何时启动抗血小板药物，以及关于药物的选择及剂量方面目前仍然存在争议，需要大规模的临床研究来解决此类问题。

血管再闭塞为静脉溶栓后症状加重的主要原因之一，根据血管再闭塞的机制，适时启动抗血小板药物巩固溶栓效果非常必要。且溶栓只能溶解小的血栓，对栓子的逃逸及血管自身狭窄无效，溶栓的同时及时对血管进行评估，必要时启动血管内治疗，可能减少血管再闭塞的发生。

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