住院期间他汀类药物治疗对伴有慢性肾脏病的急性缺血性卒中患者短期卒中复发的影响

吕微，姜勇，张心邈，荆京，孟霞，周脉耕

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和缺血性卒中是患者全因死亡率和心血管事件发生率较高的常见疾病，两种疾病经常一起发生并相互影响。伴有CKD的急性缺血性卒中患者发生不良事件的风险较高[1-4]，他汀类药物是一种3-羟基-3-甲基戊二醇辅酶还原酶抑制剂，被推荐用于缺血性脑血管疾病的一级、二级预防[5-6]。研究表明，住院期间使用他汀类药物可改善缺血性卒中患者的预后[7-8]。

近年来，很多研究开始关注他汀类药物在CKD患者中的使用效果[9-13]。前期在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）或冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）领域的研究表明，他汀类药物在减少CKD患者的心血管事件方面是有效的[10，14-15]。虽积极降低胆固醇水平预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）试验显示，他汀类药物能改善肾功能，预防缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降[16]，但是他汀类药物对伴有CKD的缺血性卒中患者卒中复发的二级预防研究较少。卒中指南也未提及他汀类药物治疗不同肾脏功能急性缺血性卒中患者的明确建议[5]。因此，我们通过中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）研究，探讨伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期间使用他汀类药物与短期卒中复发的关系。

1 对象与方法

1.1 研究设计与样本量 本研究数据来源于CNSR研究中无他汀类药物治疗史的缺血性卒中患者，关于CNSR研究的设计及科学性等详细资料已经发表[17]。CNSR是一项全国多中心、前瞻性登记研究，研究周期为2007年9月-2008年8月，覆盖全国27个省、4个直辖市的132家医院，共连续入组22 216例卒中和短暂性脑缺血发作患者，依据世界卫生组织诊断标准[18]，通过脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊急性缺血性卒中患者，该研究通过了北京天坛医院及所有参研医院的伦理委员会批准，患者或其法定代理人均签署了知情同意书。

本研究选取首次发病的缺血性卒中患者，排除既往使用他汀类药物及缺失基线血清肌酐测定和3个月随访的患者，住院期间规律服用他汀类药物患者，无论药物类型或剂量，均分配至使用他汀药物组，其他患者分配至未使用他汀药物组[19]。

1.2 数据收集 经过专业培训的医师通过面对面访视收集患者的人口学资料、心血管危险因素（吸烟、酗酒、糖尿病、高血压、血脂异常、心房颤动）、入院时血脂情况、卒中严重程度、卒中分型以及住院期间的治疗等信息[20]。使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）在患者入院时进行神经功能检查，评价患者神经功能严重程度。依据前期研究报道[21-22]，将缺血性卒中分为大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性栓塞型与其他。采集患者晨起空腹静脉血液标本并送实验室进行分析，血脂异常包括高总胆固醇水平（total cholesterol，TC）≥5.18 mmol/L，高甘油三酯水平（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L，低高密度脂蛋白胆固醇水平（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）男性＜1.03 mmol/L或女性＜1.30 mmol/L，高低密度脂蛋白胆固醇水平（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥2.59 mmol/L。所有患者均完成3个月中心化电话随访，由经过专业培训的随访人员依据标准化操作流程进行，随访内容包括患者卒中复发等结局情况。

1.3 肾脏功能定义 采用Jaffe方法对血清肌酐水平进行测定，eGFR采用慢性肾脏病流行病学合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）计算，中国人群调整系数为1.1[23]。本研究的eGFR计算方法与既往研究保持一致[24-26]，eGFRCKD-EPI（CN）=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（如为女性）×1.1。SCr为血清肌酐，女性：k=0.7，α=-0.329；男性：k=0.9，α=-0.411；min代表SCr/k的最小值或1，max代表SCr/k的最大值或1；CN指适用于中国的计算方程，即China。根据美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量（National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-KDOQI）指南[24，27-28]，将患者分为三组：正常肾功能组[eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）]、轻度CKD组[60 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）]和中度CKD组[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]。

1.4 统计分析 采用SAS 9.4软件对数据进行分析。满足正态性分布的计量资料采用（）表示，两组间的比较采用t检验进行分析，三组间的比较采用方差分析，不满足正态性分布的计量资料采用中位数（四分位距）表示，采用秩和检验进行分析。计数资料采用频数（构成比）表示，采用χ2检验进行分析；采用多因素Logistic回归分析不同肾功能组患者住院期间他汀类药物治疗与3个月卒中复发的关系，以未使用他汀药物组为参考，计算95%可信区间（confidence interval，CI）和比值比（odds ratios，OR）。Model 1校正年龄和性别；Model 2校正年龄、性别、人口学信息、心血管危险因素、血脂、入院NIHSS评分和卒中分型；Model 3校正年龄、性别、人口学信息、心血管危险因素、血脂、入院NIHSS评分、卒中分型和住院期间治疗。P＜0.05表示差异有统计学意义。

表1 本研究纳入和排除患者的基线特征比较

2 结果

2.1 基线特征 CNSR研究共纳入首发缺血性卒中，且无他汀药物服药史的患者8029例，排除缺失基线血清肌酐测定和3个月随访的患者2078例，本研究共纳入合格病例5951例。平均年龄为（64.4±12.8）岁，女性占38.3%。分析结果显示，纳入和排除患者心血管疾病和入院NIHSS评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其他基线信息的差异均无统计学意义（表1）。

纳入本研究的5951例患者中，肾功能正常患者为3125例（52.5%），轻度CKD患者为2177例（36.6%），中度CKD患者为649例（10.9%）。分析结果显示，三组患者年龄、性别、吸烟、酗酒、疾病史（糖尿病、高血压、心血管疾病和心房颤动）、HDL-C、入院时NIHSS评分、低分子肝素治疗急性卒中试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型、住院期间服用药物（抗血小板药、降糖药、降压药和他汀药物）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

与正常肾功能组和轻度CKD组比较，中度CKD组患者平均年龄更高，女性、吸烟者、有心血管危险因素（糖尿病、高血压、心血管疾病和心房颤动）者、住院期间服用降糖和降压药物患者所占比例更高，HDL-C平均水平、入院NIHSS评分更高，酗酒者、服用抗血小板药物患者所占比例更低（表2）。

在5951例患者中，2595例（43.6%）患者卒中后住院期间使用他汀类药物，在肾功能正常的患者中，有45.7%的患者在院期间使用他汀，轻度CKD患者42.0%，中度CKD患者39.0%。使用与未使用他汀药物患者的基线资料比较见表3。

表2 中度CKD组、轻度CKD组和正常肾功能组基线资料比较

2.2 3个月卒中复发 本研究5951例患者中，3个月卒中复发的患者共622例（10.9%）。表4显示了三组患者住院期间服用他汀类药物与3个月卒中复发的关系。校正年龄和性别后（Model 1），三组住院期间使用他汀类药物与降低患者3个月卒中复发差异均有统计学意义。进一步校正人口学信息、心血管危险因素、血脂、入院NIHSS评分、卒中分型（Model 2）和住院期间治疗（Model 3），显示住院期间服用他汀类药物可降低轻度CKD（OR0.69，95%CI0.50～0.95，P=0.02）和中度CKD（OR0.48，95%CI0.28～0.83，P=0.009）患者3个月卒中复发风险。然而对于正常肾功患者，使用他汀类药物治疗与降低其卒中复发风险没有统计学差异（OR0.80，95%CI0.60～1.06，P=0.12）。

表3 住院期间使用与未使用他汀类药物患者的基线资料比较

表4 正常肾功能组、轻度CKD组和中度CKD组住院期间使用和未使用他汀类药物患者的3个月卒中复发分析

3 讨论

本研究发现，在中国人群中住院期间使用他汀类药物可降低轻度和中度CKD缺血性卒中患者3个月卒中复发风险。前期研究表明，住院期间使用他汀类药物可以改善急性缺血性卒中患者的短期预后[7-8，19，29-36]。本研究首先观察了伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期间使用他汀类药物和短期卒中复发之间的关系。此前心血管疾病领域的研究表明，他汀类药物治疗可有效降低伴有CKD的ACS或CHD患者主要不良心血管事件的发生率[9-11，14-15，37-38]。Marcello Tonelli等[10]研究发现，中度CKD患者使用他汀类药物治疗后心血管事件减少23%。Marcello Tonelli等[14]试验显示，他汀类药物治疗可降低伴有轻度CKD心肌梗死患者28%的心血管事件发生率。James Shepherd等[15]研究显示，伴有中度CKD的CHD患者，大剂量阿托伐他汀药物治疗可减少32%心血管事件的发生。对于急性缺血性卒中，虽然SPARCL试验表明，使用他汀类药物可防止卒中患者的eGFR下降[16]，但住院期间使用他汀药物有益于降低伴有CKD急性缺血性卒中患者的短期卒中复发的研究还未被证实。本研究显示，住院期间使用他汀药物可降低轻度和中度CKD缺血性卒中患者的3个月卒中复发风险，这与心血管疾病患者中研究结果一致。因此，笔者建议轻度或中度CKD急性缺血性卒中患者住院期间使用他汀类药物。

他汀药物能降低肾功能不全缺血性卒中患者的卒中复发风险，可能原因如下：首先，meta分析显示[13，39]，降低LDL-C和他汀类药物治疗可以有效降低轻度和中度CKD患者的血管风险，延缓CKD的进展。其次，他汀类药物的多效性（降低自由基水平，增加内皮一氧化氮合酶水平，抑制兴奋性氨基酸的活性和炎症介质的产生）[40-42]，能减少CKD和脑血管疾病的常见危险因素（如氧化应激和炎症）[43]。在轻度和中度CKD缺血性卒中患者中观察到他汀类药物治疗可降低卒中复发风险，而在正常肾功能患者中未观察到此效果，表明住院期间他汀类药物治疗对肾功能不全急性缺血性脑卒中患者有更大的益处。

本研究也存在不足之处：①本研究人群排除缺乏基线血清肌酐或缺乏3个月随访的患者，故可能存在选择偏倚。②他汀类药物的类型、剂量等详细信息CNSR研究中未做记录，因此进一步的具体分析无法进行。③本研究eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者较少（78例），对于此部分肾功能不全患者进行分析时需要特别注意。因此，将来需要进行前瞻性、精心设计的研究进一步证实我们的结论。

综上所述，在中国人群中，住院期间使用他汀类药物可降低轻度和中度CKD缺血性卒中患者的3个月卒中复发风险，不能降低正常肾功能缺血性卒中患者的3个月复发风险，但此结论需在更大样本人群中加以验证。

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