抵抗素与稳定性冠心病病死率的相关性研究

左 红，魏亚静，侯文兵，石晓辉，孙小霞

作者单位：712000陕西 咸阳，咸阳市中心医院心内科

通信作者：孙小霞，电话：13571078255；E-mail：sunxiaoxia_85264@sina.com

炎症过程在冠状动脉疾病(CAD)的发展中起关键作用。冠状动脉粥样硬化的病因为巨噬细胞活化、纤维化，基质金属蛋白酶(MMPs)产生和脂质沉积，均与慢性低度炎症有关[1]。抵抗素是一种多肽激素，与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等相关[2-3]。此外，研究表明，抵抗素与超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子间存在相互作用，可导致内皮功能障碍和缺血再灌注损伤[4-5]。在急性冠脉综合征患者中，血清抵抗素水平在胸痛发作后明显升高，并与心肌损伤生化指标和炎症因子成正比，可作为急性冠脉终合症的诊断指标[6]。但对于稳定性冠心病患者，抵抗素的临床意义存在争议。因此，本研究探讨了稳定性冠心病患者抵抗素水平与全因病死率的相关性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 以2010年6月～2014年6月医院确诊的320例稳定性冠心病患者为研究对象，均按指南接受相应治疗[7]，其中男155例，女165例，平均年龄（62.5±10.8）岁。按患者血清抵抗素水平分为 4 组：1 组(＜5.78 ng/ml)、2 组(5.79～8.51 ng/ml)、3组(8.52～12.21 ng/ml)和 4 组(＞12.21 ng/ml)。

1.2 血清抵抗素检测 所有患者入院时抽取静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测抵抗素水平，试剂盒由上海广锐生物科技有限公司提供，采用瑞士Tecan F50型酶标仪。

1.3 资料收集 根据患者的病历，收集患者的性别、年龄、体重、既往史、用药史等资料及生化指标等检查结果。患者出院后，通过电话或门诊对患者进行定期随访，每月1次。了解患者3年内的心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、心肌梗死)发生情况，随访终点为患者死亡或2017年6月底末次随访日。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料以例和百分率表示，组间比较采用χ2检验；全因病死率比较采用K-M法生存分析并log-rank检验；采用Cox风险比例模型分析抵抗素水平与不良结局的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 与1组比较，4组在年龄、充血性心衰、利尿剂、eGFR、收缩压、舒张压等方面有统计学差异(P＜0.05)；单因素方差分析表明，4组血清hs-CRP和IL-6水平有统计学差异 (P＜0.05)；组间比较，4组血清hs-CRP和IL-6水平显著高于1组(P＜0.05，表1)。此外，对抵抗素水平与患者临床因素的相关性进行分析，结果发现，抵抗素水平与年龄、IL-6及hs-CRP有相关性(P＜0.05)。

2.2 抵抗素水平与患者病死率的相关性 本组患者出院后中位随访时间为2.4年，其中116例（36.5%）随访期间因心肌梗死、心衰入院治疗。4组死亡例数分别为 3 例(4.0%)、6 例(7.2%)、6 例（7.8%）、11例(12.9%)。相关分析结果显示，患者病死率随抵抗素水平升高而升高(P＜0.01)，其中4组病死率显著高于1组(P＜0.05)。

2.3 患者抵抗素水平与不良心血管事件结局的关系 控制年龄、性别和临床特征等混杂因素后，以抵抗素水平为自变量，全因死亡、心肌梗死、心衰及其他心血管事件结局为应变量，进行Cox回归分析。结果显示，抵抗素水平越高，患者全因病死率和心衰及其他心血管事件风险也越高（表2）。

表1 各组一般资料比较

表2 患者抵抗素水平与不良心血管结局的相关性

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是严重危害人体健康的多发病之一。抵抗素为Steppan等发现的一种多肽激素，作用于胰岛素的靶器官，影响葡萄糖和脂质代谢相关的信号转导通路和酶的转录，最终导致胰岛素抵抗(IR)[8]。有研究认为，IR不仅是代谢综合征的中心环节，也是心血管危险因素之一。IR和高胰岛素血症均可促进平滑肌增殖，刺激血管生长因子分泌、粥样硬化斑块形成，导致患者心血管疾病风险增加。而抵抗素水平与胰岛素水平及IR显著相关[9]，因此，本研究探讨了抵抗素水平与稳定性冠心病患者病死率的相关性。

有研究报道，抵抗素与hs-CRP、IL-6等炎症标志物水平呈正相关[10]。本研究也发现，4组血清hs-CRP和IL-6水平显著高于1组(P＜0.05)，在排除给予他汀类药物治疗的患者后，发现抵抗素与hs-CRP、IL-6水平有相关性。推测原因可能与他汀类药物通过HMG-CoA还原酶独立途径发挥抗炎作用有关。此外，4组死亡例数分别为3例 (4.0%)、6例(7.2%)、6 例（7.8%）、11 例(12.9%)，趋势分析表明，患者病死率随抵抗素水平升高而升高(P＜0.01)，其中4组病死率显著高于1组(P＜0.05)。进一步Cox回归分析表明，高抵抗素水平与患者全因病死率和心衰及其他心血管事件风险相关。推测可能原因是抵抗素不仅与不良心血管事件发生率相关，还与心血管事件严重程度有关，抵抗素水平较高者发生致命性心血管事件可能性更大，有待进一步的研究证实。

总之，血清抵抗素水平与稳定性冠心病患者炎症因子水平和全因病死率相关，可作为稳定性冠心病患者不良心血管事件的预测因子。

[1] 伍满燕，李玉慧，张萍.类风湿关节炎合并心血管疾病的机制及风险管理[J].中华心血管病杂志,2015,43(4):374-376.

[2] Schwartz DR,Lazar MA.Human resistin:found in translation from mouse to man[J].Trends Endocrinol Metab,2011,22(7):259-265.

[3] Jamaluddin MS,Weakley SM,Yao Q,et al.Resistin:functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease[J].Br J Pharmacol,2012,165(3):622-632.

[4] Manduteanu I,Pirvulescu M,Gan AM,et al.Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,391(3):1443-1448.

[5] Verma S,Li SH,Wang CH,et al.Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction[J].Circulation,2003,108(6):736-740.

[6] 胡龙江，吕湛.抵抗素与冠心病[J].临床与病理杂志,2010,30(5):437-440.

[7] 沈迎，张奇，沈卫峰.美国和欧洲稳定性冠心病诊治指南解读[J].中华心血管病杂志,2014,42(1):70-72.

[8] 黄华康，杜冠华.抵抗素在胰岛素抵抗中的作用研究进展[J].生理科学进展,2011,42(2):108-111.

[9] 张雅中，房辉，田金莉，等.2型糖尿病家系胰岛素抵抗与血清抵抗素水平的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2012,22(1):42-44.

[10] Tuttolomondo A,La Placa S,Di Raimondo D,et al.Adiponectin,resistin and IL-6 plasma levels in subjects with diabetic foot and possible correlations with clinical variables and cardiovascular co-morbidity[J].Cardiovasc Diabetol,2010,9:50.