传染性单核细胞增多症致急性小脑性共济失调1例报道

许月光，杨 宇，张微观刘，赵 晶，张海宁，崔 俐

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是一种由EB病毒感染引起的单核-巨噬细胞系统急性增生性疾病，临床三联征为发热、咽峡炎及淋巴结肿大，特征性表现为外周血淋巴细胞计数及异型淋巴细胞比例增高，其异型淋巴细胞多为细胞毒性T淋巴细胞[1]。该病可导致多脏器受损，其中以肝脏、淋巴系统、血液系统、心血管系统受累最常见，也可累及神经系统，出现脑炎、脑膜脑炎、吉兰-巴雷综合征、脊髓炎等并发症[2]，临床表现复杂多样，以急性小脑性共济失调(acute cerebellar ataxia，ACA)为主要表现者少见。现将我院新近诊断的1例伴有ACA的IM患者报道如下：

1 临床资料

患者，女，19岁，因“发热、咽痛10 d，走路不稳、言语笨拙4 d”入院。该患入院前10 d无明显诱因出现发热、咽痛，右侧颌下淋巴结肿痛，体温最高达38.9 ℃。入院前4 d出现头晕、恶心、呕吐，每日呕吐4～5次，走路不稳，饮水呛咳、言语笨拙，于当地医院行头部CT、头部MRI平扫未见明显异常，腹部彩超示：肝实质弥漫性改变；脾大，脾门静脉饱满。全身浅表淋巴结彩超示：双侧颈部及右侧腋窝淋巴结肿大。当地骨髓穿刺：见异型淋巴细胞及分类不明细胞。给予抗炎、抗病毒治疗后未见好转，遂至我院急诊内科，经相关治疗并完善一系列检查后转入神经内科，行头核磁平扫+增强未见异常，腰穿CSF大致正常，复查骨髓穿刺提示：考虑IM，转入感染科继续治疗。病程中精神、饮食欠佳。既往体健。入院查体：体温37.1 ℃，呼吸20次/min，脉搏109次/min，血压117/83 mmHg，神清，构音障碍，皮肤黏膜无黄染、皮疹及皮下出血。双侧咽反射迟钝，咽部充血，双侧扁桃体I度肿大，其上附着大量白色假膜。触及右侧颌下及颈部浅表略肿大淋巴结。心、肺、腹部查体未见明显异常。四肢肌力5级，双侧指鼻、跟膝胫试验欠稳准，双侧轮替试验差，左侧明显，走直线不能，呈醉酒步态，双侧掌颌反射阳性，余神经系统查体未见异常。

辅助检查：血常规：白细胞14.14×109/L(正常值3.50～9.50)，淋巴细胞百分比0.83(正常值0.20～0.50)，单核细胞百分比0.00(正常值0.03～0.10)，淋巴细胞绝对值11.77×109/L↑(正常值1.10～3.20)，单核细胞绝对值0.03×109/L(0.10～0.60)。肝功：乳酸脱氢酶275 U/L↑(正常值135～226)，α-羟丁酸脱氢酶219 U/L↑(正常值78.0～182.0)，门冬氨酸氨基转移酶136.3 U/L↑(正常值13.0～35.0)，丙氨酸氨基转移酶187.8 U/L↑(正常值7.0～40.0)，γ-谷氨酰转肽酶289.5 U/L↑(正常值7.0～45.0)，碱性磷酸酶243.4 U/L↑(正常值35.0～100.0)。β2微球蛋白：3.08 mg/L↑(正常值0.7～1.8)。EB病毒核酸定量检测：9.79E4 copies/ml↑(正常值<500)。免疫五项：免疫球蛋白M 5.29 g/L↑(正常值0.4～2.3)。余风湿免疫相关、病毒相关抗体、肿瘤标志物等指标均正常。腰穿压力180 mmH2O，脑脊液常规检查：白细胞10×106/L，余生化指标正常。脑脊液细胞学：白细胞数13×106/L，95%淋巴细胞，5%单核细胞。TORCH病毒抗体(脑脊液)：阴性。磁共振头部平扫+弥散+普通增强：考虑右侧顶部局部蛛网膜囊肿。床头心电图：窦性心律，T波改变。给予抗病毒治疗1 w后，复查床头心电图：窦性心律，大致正常心电图；复查全身浅表淋巴结彩超：未见肿大淋巴结。复查骨穿：骨髓有核细胞增生活跃；淋巴细胞比例增高，异形淋巴细胞占5.5%；血液涂片分类(见图1)：淋巴细胞比例增高，占80%，其中异形淋巴细胞占29%；考虑IM。综上，临床诊断为：IM、ACA，予以抗病毒联合激素，同时给予保护肝脏、营养心肌等治疗。地塞米松起始剂量为10 mg，静点1 w后改为5 mg，静点3 d后改为泼尼松20 mg口服，以后每周减5 mg，1 m后停用。用激素5 d时患者言语笨拙、共济失调症状明显好转，复查血常规：白细胞9.72×109/L，淋巴细胞百分比0.49，淋巴细胞绝对值4.76×109/L；肝功：门冬氨酸氨基转移酶32.3U/L，丙氨酸氨基转移酶93.3 U/L，γ-谷氨酰转肽酶89.9 U/L，碱性磷酸酶111.9 U/L；EB病毒核酸定量检测：1.80E4 copies/ml。出院后随访至激素减为5 mg时，复查血常规：白细胞11.85×109/L，淋巴细胞百分比0.40，淋巴细胞绝对值4.76×109/L；肝功、EB病毒核酸定量均正常，腹部彩超未见肝脾肿大。随访至2 m时上述症状均消失。

图1 血液涂片(100×光镜)：淋巴细胞比例增高，占80%，其中异型淋巴细胞(黑色箭头所示)占29%

2 讨 论

IM是由EB病毒(EBV)感染引起的淋巴细胞增生性传染病。据国外相关文献报道，IM发病率为5‰，以15岁～24岁的青少年为主要发病人群[3]，而我国发病高峰年龄为2岁～4岁[4]。EBV首先感染B淋巴细胞，然后进行增殖，并刺激T细胞形成异型淋巴细胞，导致机体免疫功能紊乱，出现相应的临床症状。有学者提出[5]，IM的临床表现除与病毒感染直接损害有关外，还与感染后机体出现的免疫反应相关。当全身免疫细胞过度增殖时，便可累及各系统出现相应的并发症。据Cheng等报道[6]，IM的主要并发症包括肝炎(75.4%)、肝大(66.7%)、脾大(47.8%)、胃肠道症状(44.9%)、心脏损害等，累及神经系统者较少。由EBV感染引起的神经系统并发症的发生率为0.37%～7.3%，其中表现为ACA者更为少见，最早由Landes于1941年描述[7]。

ACA又称急性小脑炎，是一种以急性小脑功能异常为主要表现的综合征，约50%的患者有前驱病毒感染史[8]。ACA以走路不稳、言语障碍、眼球震颤为主征，可伴有头晕、耳鸣等症状，少数可出现恶心、呕吐。腰穿脑脊液正常或细胞数轻度增多，预后良好。其发病机制可能为：(1)病毒或细菌直接侵犯小脑导致病变；(2)感染诱发机体产生局限于小脑的自身免疫反应；(3)病毒引起机体潜在性病毒的活跃。本例患者起病6 d后突然出现走路不稳、恶心、呕吐等小脑性共济失调的症状，结合患者辅助检查，排除占位、代谢及中毒等相关疾病后诊断为ACA。该患者头核磁未见明显异常，考虑小脑病变是由EBV感染后产生的由自身免疫介导的变态反应性炎症，部位主要在小脑，少数可累及脑干，激素治疗效果好。患者在出现头晕、走路不稳等小脑症状时，亦有构音障碍、饮水呛咳等症状，提示脑干也有受累。患者腰穿示白细胞数轻度增高，并以淋巴细胞为主，支持与感染有关。

目前被广泛应用的IM诊断标准为1975年Hoagland提出来的[9]，具体如下：(1)以“发热、咽峡炎、肝脾肿大”为临床三联征；(2)外周血中异型淋巴细胞比例≥10%和淋巴细胞比例≥50%；(3)血清嗜异凝集抗体阳性。本例患者以发热起病，有颈部及腋窝淋巴结、肝脾肿大，外周血中EBV核酸定量阳性，外周血涂片示淋巴细胞比例占80%，其中异型淋巴细胞占29%，符合Hoagland提出的IM诊断标准。结合患者典型的ACA症状，考虑该患为伴有ACA的IM。在临床上，一般把多器官受损的IM称为重症IM，但目前尚缺乏统一的诊断标准。其病情较重，预后不良，死亡率可高达92.3%。该患者发病后有肝脾肿大，心电图有T波改变，并有小脑损害，表现为多器官受累，可考虑为重症IM。

IM的病原EBV属于疱疹病毒科，因此IM的治疗应以抗病毒治疗为主，如阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、干扰素等。就单一抗病毒用药而言，有学者认为更昔洛韦治疗效果明显优于阿昔洛韦和干扰素[10]。但近年也有学者指出更昔洛韦对骨髓有抑制作用，尤其是对免疫力低下的患者作用更明显[11]。对伴有并发症的IM患者，糖皮质激素为主要的治疗药物[12]，但激素对病程长短和并发症的发生率没有明显差异。据国外相关文献报道，对于重症IM的治疗，建议在抗病毒治疗的同时联合应用适量糖皮质激素[13]。由于临床上对于治疗伴发ACA的IM的报道较少，且尚无足够的证据支持抗病毒药物及糖皮质激素对治疗有效，在今后的临床研究中我们应重视评估这些药物的有效性。

近年免疫学研究发现，EBV既可直接损害机体，也可引起机体免疫损伤。B淋巴细胞作为EBV的最初靶细胞，也是EBV的终身潜伏场所。当机体免疫功能紊乱时，继发淋巴细胞性白血病及恶性组织增生性疾病的几率会大大增加，且EBV与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等密切相关。EBV-DNA定量是诊断IM的有效方法，但在IM患者病程的3 w后外周血中均已检测不到EBV-DNA。Gartner等[14]研究发现，外周血中EBV-DNA载量对于监测IM患者的病情严重程度有重要意义。该患者发病3 w后EBV核酸定量仍高于正常，6 w后EBV核酸定量恢复正常，推测该患者病情较严重，继续随访并给予相应指导。

该患者以发热、淋巴结肿大、肝脾肿大为首发表现，结合当地医院骨穿结果起初考虑为急性淋巴细胞性白血病，于我院行感染免疫相关检查发现有EBV感染，且外周血涂片支持IM，故提示今后我们在遇到血液系统疾病时需注意筛查有无病原体感染，排除是否由感染引起的继发性脏器损害，减少漏诊、误诊率。此外，IM还须与淋巴瘤、血小板减少性紫癜等疾病相鉴别，可通过骨穿等检查加以区分。近年来，人们越来越重视由IM伴发的嗜血细胞综合征，该病可由多种因素引起，其中EBV感染所致者预后最差，主要表现为严重的全身炎症反应。因此，在临床工作中，我们需对EBV感染的IM患者进行全面查体及相关病原学检查，并给予足够的重视，做到早期诊断、早期治疗。

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