血塞通注射液联合普拉克索改善帕金森病人非运动症状的疗效研究

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帕金森病(Parkinson’s disease，PD)为神经系统常见疾病，据统计我国范围内的PD病人已超过200万，且每年新增近10万PD病例[1]。PD的临床表现有运动性和非运动性症状两方面，PD所致的非运动症状已获得越来越多的关注。PD非运动症状的发生率较高，其引起的自主神经功能紊乱、认知功能障碍、睡眠障碍等对病人的生活质量和预后均产生严重影响[2]。目前，临床治疗PD能够在一定时限内起到运动症状改善效果，然而对PD的非运动症状仍缺乏高效药物和疗法[3-4]。本研究应用血塞通注射液联合普拉克索治疗PD非运动症状，并与单纯普拉克索干预进行对照试验，对该疗法的作用及其相关机制进行了探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入符合条件的原发性PD病人共98例，均为我院2013年11月—2015年11月收治病人，随机分为对照组和研究组，各49例。研究组男性32例，女性17例；年龄55岁～72岁(65.73岁±8.25岁)；病程2.5年～6.0年(4.13年±0.58年)；改良Hoehn-Yohr(H-Y)分级[5]：2级14例，2.5级26例，3级7例，4级2例。对照组男性34例，女性15例；年龄57岁～75岁(66.09岁±8.33岁)；病程2年～6年(4.04年±0.62年)；H-Y分级：2级13例，2.5级27例，3级6例，4级3例。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 PD诊断标准 依据《帕金森病治疗指南》[6]标准。①具备帕金森症诊断：运动减少。至少合并以下1项特征：肌肉僵直；姿势不稳；静止性震颤4～6 Hz。②支持诊断帕金森病必须符合以下3项或3项以上特征：静止性震颤；单侧起病；逐渐进展；对左旋多巴的治疗反应良好；发病后多为持续性的不对称性受累；左旋多巴引起的严重异动症；左旋多巴的疗效可持续5年或5年以上；病程在10年或10年以上。

1.3 纳入标准 具备原发性PD诊断标准者；H-Y分级≤4级者；年龄50岁～75岁；病人均知情，且签署同意书。

1.4 排除标准 伴有严重心、肝、肾等功能障碍者；继发性PD者；依从性差者；有药物滥用或酗酒史者。

1.5 治疗方法 对照组口服普拉克索(Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号20110355)，起始剂量为每次0.125 mg，3次/日，6周后剂量为每次0.5 mg，3次/日。研究组在对照组基础上给予血塞通注射液(云南白药集团股份有限公司，国药准字Z53021499)，每次400 mg，用10%葡萄糖注射液500 mL稀释后静脉输注，1次/日。两组疗程均为12周。

1.6 观察指标 ①两组睡眠状况，根据帕金森病睡眠量表(PDSS)[7]标准，分数越低提示睡眠状况越差。②两组非运动症状(NMS)发生率，参照非运动症状筛查问卷[8](NMSQuest)标准，共30个问题，均提供“是”或“否”2个选项，“是”计1分，“否”不计分，得分越高表明NMS程度越严重。③两组抑郁情况，根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)标准，HAMD评分≥8分表明病人伴有抑郁情绪，分数越高提示抑郁情况越严重[9]。④两组血液流变学水平，标本收集：抽取所有病人晨起空腹静脉血3 mL，室温离心获得血清，置于-20℃保持备测。测定治疗前后两组全血高、中、低切率全血黏度及血浆黏度。⑤收集两组血清肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6水平标本。检测方法为酶联免疫吸附(ELISA)法，严格参照说明书于治疗前及治疗后测定。

1.7 疗效评定标准 根据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》[10]评定疗效。显效：疗效指数50%～99%；改善：减分20%～49%；无效：0。

1.8 统计学处理 数据用SPSS17.0软件包处理，计量资料组间比较应用t检验，以χ2检验分析计数资料。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组PDSS、NMSQuest和HAMD评分比较 两组治疗后PDSS评分显著升高，NMSQuest和HAMD评分显著降低(P<0.01)；治疗后，研究组PDSS评分明显高于对照组，NMSQuest和HAMD评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组PDSS、NMSQuest和HAMD评分比较 (±s) 分

2.2 两组临床疗效比较 研究组的总有效率为87.76%，对照组为69.39%，研究组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组血液流变学指标比较 治疗后，两组血液流变学水平均较治疗前显著降低(P<0.01)；研究组治疗后血液流变学指标水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组血液流变学指标比较 (±s) mPa·s

2.4 两组血清TNF-α和IL-6水平比较 治疗后，两组病人血清TNF-α和IL-6明显降低(P<0.01)；治疗后，治疗组病人血清TNF-α和IL-6明显低于对照组(P<0.01)。详见表 4。

表4 两组血清TNF-α和IL-6水平比较 (±s) pg/mL

3 讨 论

PD非运动症状主要包括行为异常、认知功能及精神障碍，如PD病人中抑郁的发病率为40%，自主神经功能障碍也是PD常见非运动症状[11]。普拉克索是非麦角类多巴胺受体激动剂，能够选择性激活D2、D3受体，控制PD的情感障碍，从而利于PD非运动症状的改善[12]。本研究以普拉克索干预PD非运动症状为对照观察，在改善临床症状和治疗效果方面均发挥了一定作用。

帕金森病非运动症状以精神情绪障碍表现为主，其中抑郁症状的发生率最高，甚至为一些病人的首发症状。PD属中医学的“颤证”范畴，属本虚标实症，由于元气虚衰，加之情志内伤、禀赋不足、劳倦所伤等诱因，引起为气滞、瘀血、痰热等病理产物内积，对人体脏器产生损伤[13]。《血证论》记载：“气为血之帅，血随之而运行；血为气之守，气得之而静谧”。气虚则运行无力，从而血液凝结成瘀，血瘀一旦形成，导致经络不通、脑络不荣，瘀血的形成也进一步损耗了人体的气血，使得虚者更虚，病情随之加重。因此，瘀血留滞也是该病发生发展的关键因素之一[13]。有文献报道从发病年龄、病位、症状、病程、生物学机制以及临床治疗等方面探讨了PD与肾虚血瘀发病的相关性，发现血瘀是该病发生的必要条件[14]。故临床治疗宜选用活血化瘀为其基本法则。

血塞通注射液的主要活性成分为三七总皂苷，具有促进纤溶、扩张脑血管、改善微循环和血液流变学指标，增加脑血流量以及增加脑组织细胞的抗缺氧耐受能力等作用[15]。本研究在普拉克索基础上采取血塞通注射液干预，收效明显。血塞通注射液联合普拉克索干预可显著升高病人的PDSS评分，降低NMSQuest和HAMD评分，同时改善血液流变学指标水平。两组疗效统计发现，血塞通注射液联合普拉克索组的总有效率为87.76%，明显高于单纯普拉克索干预组的69.39%(P<0.05)。提示血塞通注射液联合普拉克索对PD非运动症状有良好疗效。

PD非运动症状的发病机制尚不十分清楚，机体炎症因子在病情发展中存在异常改变，其中TNF-α和IL-6参与了PD非运动症状已被证实。IL-6为多功能细胞因子的一种，在疾病的急性反应、免疫应答等过程中起到重要调节效应，有文献报道了IL-6在PD病人外周血中异常增高[16]。TNF-α在各种疾病的炎症和病理损伤等过程中起到了介质作用，尸检发现PD病人体内TNF-α水平显著升高[17]。IL-6和TNF-α与抑郁症等情绪障碍的发生联系密切，机体的IL-6和TNF-α水平增高可能对PD非运动症状病情发展起到推动作用[18]。本研究结果发现，治疗后，血塞通注射液联合普拉克索组病人血清中IL-6和TNF-α显著低于对照组(P<0.01)。因此，血塞通注射液联合普拉克索可能通过抑制病人体内的炎症反应对PD非运动症状发挥治疗效果。

血塞通注射联合普拉克索治疗PD非运动症状可明显改善病人非运动症状，提高临床疗效，改善血液流变学水平，同时下调IL-6和TNF-α水平。

参考文献：

[1] 刘娜樊,东升.关注帕金森病非运动症状提高早期识别率[J].中华医学信息导报,2011,26(6):16-17.

[2] 冯芜若,刘卫国.帕金森病患者非运动症状的随访研究[J].中华老年医学杂志,2014,33(12):1276-1278.

[3] 赵国华,孙菲,冯学功,等.龟羚帕安颗粒治疗帕金森病肝肾不足证非运动症状的多中心随机双盲对照研究[J].中国中西医结合杂志,2013,33(4):476-479.

[4] 庄海,徐武华,邹海强.帕金森病非运动症状临床诊治的新进展[J].中华神经医学杂志,2011,10(12):1294-1296.

[5] Folstein MF,Folstein SE,McHugh PR."Mini-mental state".a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J].J Psychiatr Res,1975,12(3):189-198.

[6] 中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组.帕金森病的诊断[J].中华神经科杂志,2006,39(6):408-409.

[7] Arias P,Vivas J,Grieve KL,et al.double-blind randomized place controlled trial on the effect of 10 days low-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson's disease[J].Sleep Med,2010,11(8):759-765.

[8] Perez Lloret S,Rossi M,Merello M,et al.Nonmotor symptoms groups in Parkinson's disease patients:results of a pilot,exploratory study[J].Parkinsons Dis,2011,2011:473579.

[9] 张作记.行为医学量表手册[J].北京:中华医学电子音像出版社,2009(177):214-225.

[10] 中华全国中医学会老年医学会.中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)[J].北京中医学院学报,1992,15(4):39-41.

[11] 苏敏,韩立影,刘传道,等.重复经颅磁刺激对帕金森病非运动症状康复疗效的研究[J].中华物理医学与康复杂志,2012,34(12):911-915.

[12] 戴毅,吴玉泉,成军,等.普拉克索联合恩他卡朋治疗对帕金森病非运动症状的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2015,31(20):1996-1998.

[13] 张永超,黄世敬,王永炎.“虚气留滞”与帕金森病病机探讨[J].北京中医药大学学报,2013,36(12):805-807;820.

[14] 李军艳,杨明会,赵冠英.试论肾虚血瘀是帕金森病的基本病机[J].中华中医药杂志,2008,23(9):768-771.

[15] 杨建波,孙薇,张倩,等.血塞通注射液对急性脑梗死患者血液流变学的影响[J].中国老年学杂志,2014,34(20):5846-5847.

[16] Dursun E,Gezen-Ak D,Hanaasl H,et al.The interleukin 1 alpha,interleukin 1 beta,interleukin 6 and alpha-2-macroglobulin serum levels in patients with early or late onset Alzheimer's disease,mild cognitive impairment or Parkinson's disease[J].J Neuroimmunol,2015,283:50-57.

[18] Lindqvist D,Kaufman E,Brundin L,et al.Non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease- correlations with inflammatory cytokines in serum[J].PLoS One,2012,7(10):e47387.