基于静息态fMRI对无先兆偏头痛病人疼痛主要相关脑网络的研究

，，， ，，

偏头痛是一种由于血管舒缩功能障碍引起的特发性头痛，具有周期性发作的特点。相关流行病学研究显示，世界偏头痛的年发病率为12%[1]，中国偏头痛的年发病率为9.3%[2]。其发病率高，迁延难愈，严重影响人们的工作效率和生活质量。偏头痛的发病机制复杂，迄今尚未明确。近年来伴随神经影像学技术发展，功能磁共振成像技术(functional magnetic resonance imaging，fMRI)已被广泛应用于偏头痛的神经影像学机制研究。发表在Lancet Neurology的影像学研究综述指出[3]，偏头痛病人脑功能网络的异常是长期反复疼痛发作的累积效应所导致的。因此从静息态脑功能网络层面来研究偏头痛的发病与干预机制已成为当今研究热点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2013年1月—2015 年12月在东直门医院神经内科门诊就诊的无先兆偏头痛病人17 例，其中男4例，女13例，年龄(28.47±6.30)岁。同时纳入健康受试者17名，其中男5名，女12名，年龄(27.18±4.69)岁。两组年龄、性别比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例选择标准 诊断标准：参考2004年国际头痛学会(IHS)制定的“头痛疾患的国际分类”(ICHD-2) 中无先兆偏头痛的诊断标准。纳入标准：符合无先兆偏头痛的诊断标准；年龄18岁～60岁；近3个月来，病人头痛发作频次(2～6)次/月；偏头痛病史持续1年以上；近3个月未服用血管活性药物或者镇静精神类药物；无核磁扫描禁忌症；签署知情同意书。排除标准：合并心、肝、肾以及造血系统等严重原发性疾病者；精神病病人，易合并感染及出血者；不能理解配合检查等其他核磁检查禁忌者。所有健康受试者均无器质性疾病。

1.3 试验设计 被纳入所有受试者均进行静息态和T1 结构像扫描。静息态扫描：受试者经休息平静后，连续扫描8 min 10 s；高分辨T1 结构像：在结束静息态扫描后连续扫描4 min 10 s。

1.4 数据采集 所有磁共振成像均应用东直门医院核磁室3.0T 西门子磁共振扫描仪完成。其中功能像的各项参数为：FOV=225 mm×225 mm，matrix=64×64，层厚3.5 mm，TR=2 000 ms，TE=30 ms，翻转角为90°。结构像的各项参数为：FOV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，层厚1 mm，TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻转角90°。

1.5 数据预处理 应用英国伦敦大学神经影像中心开发的SPM12 软件包和北京师范大学认知实验室研制的DPARSF2.3软件包对数据进行预处理，其过程包括去掉前10个时点，再进行层面时间校正，随之进行头动矫正，然后将采集的每个受试者图像标准脑模板，以体素3 mm×3 mm×3 mm 进行空间标化，平滑核取4 mm×4 mm×4 mm，最后进行去线性漂移。

1.6 数据分析 使用GIFT软件包对预处理后的数据进行独立成分分析，MDL预估成分数量，进行独立成分分析后的数据进行功率计算。保留频率在(0.01～0.10) Hz的成分，使用GIFT自带额顶网络模板及best-fit方法选取最终默认模式网络、感觉运动网络、右侧额顶网络成分，提取每个被试者的上述3个脑网络成分。并将所得数据进行Fisher-Z转换，得到每个受试者的功能连接度图，最后将两组数据进行独立样本t检验，分别应用三个网络作为mask，结果使用蒙特卡罗模拟迭代1 000次进行簇校正，限定簇大小分别为：默认模式网络大于36个体素，感觉运动网络大于31个体素，右侧额顶网络大于30个体素。以P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

无先兆偏头痛病人与健康受试者对比，独立成分分析的结果显示，病人在默认模式网络内，右额上回和右额内侧回的功能连接度减弱，无功能连接度增强的脑区。详见表1和图1。在感觉运动网络内，双侧中央前回、左额下回和右额中回的功能连接度减弱，无功能连接度增强的脑区。详见表2和图2。在右侧额顶网络内，右额中回和右额下回的功能连接度增强，无功能连接度减弱的脑区。详见表3和图3。

表1 无先兆偏头痛病人默认模式网络功能连度改变的脑区

表2 无先兆偏头痛病人感觉运动网络功能连度改变的脑区

表3 无先兆偏头痛病人右侧额顶网络功能连度改变的脑区

图1 与健康受试者对比无先兆偏头痛病人默认模式网络功能连接度减弱的脑区

图2与健康受试者对比无先兆偏头痛病人感觉运动网络功能连接度减弱的脑区

图3 与健康受试者对比无先兆偏头痛病人右侧额顶网络功能连接度增强的脑区

3 讨 论

2009年发表在PNAS上的论文应用独立成分分析法提取出大脑内7个静息脑功能网络，其中默认模式网络、感觉运动网络、右侧额顶网络是其中3个与疼痛的传递和处理主要相关的静息态脑功能网络[4]。最近发表在Lancet Neurology的综述指出[5]，应用功能连通性分析特异脑区和责任网络，探索偏头痛神经影像学机制，可为偏头痛的防治提供新的靶标，也可作为防治偏头痛早期效应的生物学标记。因此对这3个脑功能网络的深入研究可探讨无先兆偏头痛的生理病理的影像学机制。

默认模式网络直接影响着人们的心理活动，其主要负责大脑对内外环境的监测、情绪的加工、自我内省等功能[6]。近来研究表明默认模式网络在多种神经精神类疾病中存在特异性改变[7]。Tessitore等[8]对20例无先兆偏头痛病人的默认模式网络内脑区功能连接度研究发现，默认模式网络内前额叶、顶叶脑区之间功能连接度降低。张勇等[9]对无先兆偏头痛的默认模式网络研究发现，多个脑区的功能连接度减低，无功能连接度增强的脑区存在。无先兆偏头痛病人默认模式网络确实存在特征性改变，且这些改变多以默认模式网络内脑区功能连接度降低为主。

感觉运动网络主要参与运动控制与躯体感知觉和痛觉的处理[4]。额顶网络主要参与感觉的形成与传递，认知的处理及语言功能，其中右侧额顶网络主要参与躯体感知觉和痛觉的处理[4]。本研究结果表明在这两个网络内的前额叶皮层在各自网络内功能连接度都发生了特征性变化。既往研究发现前额叶皮层与记忆、认知、情感等功能有关，并且对疼痛刺激相对“敏感”，能通过脑干间接参与疼痛调节继而影响疼痛的下行传导通路[10]。国外学者研究表明对健康受试者疼痛刺激后，感觉运动网络和右侧额顶网络内包括额内侧回、中央前回、岛叶等多个脑区的脑功能连接度增强[11-12]。Li等[13]对12例无先兆偏头痛病人的右侧额顶网络研究发现，与健康人比较无先兆偏头痛病人右侧额顶网络内左侧顶下小叶、中央前回、中央后回的功能连接度异常变化，而顶下小叶、中央前回、中央后回这些脑区都直接或间接参与疼痛的处理。表明作为直接参与疼痛处理的脑功能网络发生了特征性改变，这些改变可能是疼痛长期反复刺激的结果[14]。

本研究探讨了无先兆偏头痛病人疼痛相关脑功能网络的特征性变化，以期为临床干预偏头痛疗效评价提供客观生物学指标。但本研究也存在着诸多不足，受样本量等因素的影响未提取出突显网络这一与疼痛处理相关的网络，有待更深入的研究观察无先兆偏头痛病人疼痛主要相关网络的特征性变化，开展大样本量观察，深入探讨不同病程、性别等因素对三个网络的特征性影响。

参考文献：

[1] Lipton RB,Bigal ME,Diamond M,et al.Migraine prevalence,disease burden,and the need for preventive therapy[J].Neurology,2007,68(5):343-349.

[2] Yu S,Liu R,Zhao G,et al.The prevalence and burden of primary headaches in China:a population-based door-to-door survey[J].Headache,2012,52(4):582-591.

[3] Schwedt TJ,Dodick DW.Advanced neuroimaging of migraine[J].Lancet Neurol,2009,8(6):560-568.

[4] Smith SM,Fox PT,Miller KL,et al.Correspondence of the brain's functional architecture during activation and rest[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2009,106(31)：13040-13045.

[5] Schwedt TJ,Chiang CC,Chong CD,et al.Functional MRI of migraine[J].Lancet Neurol,2015,14(1):81-91.

[6] Mason MF,Norton MI,Van-Horn JD,et al.Wandering minds:the default network and stimulus-independent thought[J].Science,2007,315(5810)：393-395.

[7] 张勇,邹忆怀.默认模式网络在神经精神类疾病诊断中的研究进展[J].医学研究生报,2014,27(7)：760-762.

[8] Tessitore A,Russo A,Giordano A,et al.Disrupted default mode network connectivity in migraine without aura[J].Journal of Headache and Pain,2013,14：89.

[9] 张勇,任毅,李匡时,等.无先兆偏头痛患者的静息态默认模式网络研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(5)：570-571.

[10] Casey KL.Forebrain mechanisms of nociception and pain:analysis through imaging[J].Proceedings of the National Academy of Science of United States of America,1999,96(14)：7668-7674.

[11] Seminowicz DA,Davis KD.Pain enhances functional connectivity of abrain network evoked by performance of a cognitive task[J].J Neurophysiol,2007,97(5)：3651-3659.

[12] Seifert F,Schuberth N,De Col R,et al.Brainactivity during sympathetic response in anticipation and experience of pain[J].Hum Brain Mapp,2013,34(8)：1768-1782.

[13] Li K,Zhang Y,Ning Y,et al.The effects of acupuncture treatment on the right frontoparietal network in migraine without aura patients[J].J Headache Pain,2015,16：33.

[14] 张勇,付彩红,任毅,等.偏头痛的功能MRI研究进展[J].磁共振成像,2014,5(5)：396-400.