520例住院患者注射用脑蛋白水解物应用合理性分析

劳荣巨，冯凤芳，李伟恩，林炯垣

(1.江门市中心医院药学部，广东 江门 529000； 2.江门市中心医院中医科，广东 江门 529000)

脑蛋白水解物是由猪脑蛋白经过酶水解而产生的含有水溶性氨基酸以及小分子生物活性肽的神经保护药物[1]，主要用于颅脑外伤、脑血管病后遗症，通过调节和改善神经元的代谢，促进突触的形成，诱导神经元的分化，并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒素的损害。随着脑蛋白水解物在临床上的广泛使用，不合理用药现象逐步出现，甚至出现一些严重的不良反应。江门市中心医院(以下简称“我院”)注射用脑蛋白水解物在脑保护药物中占主导地位，但不排除临床过度使用的情况。本研究对我院近年来注射用脑蛋白水解物的临床使用情况及合理性进行调查与分析，以期为临床合理用药提高参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统随机抽取2016年6月—2017年6月我院使用注射用脑蛋白水解物(规格：30 mg/瓶)住院患者的病历资料，每月均采用等距抽样法抽取40例，共抽取520例。

1.2 方法

采用回顾性调查分析法，按照预先设计的Excel表格，对患者的性别、年龄、科室、诊断、单次用量、给药频次、溶剂选择、用药疗程、联合用药及配伍禁忌等信息进行记录并分析，综合评价注射用脑蛋白水解物的用药合理性。

1.3 合理用药评价标准

依据相关文献、指南、药品说明书及《新编药物学》(17版)等资料，确定用药合理性。注射用脑蛋白水解物的药品说明书：适应证为用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善；用法与用量为缓慢静脉滴注，1次30～180 mg，1日1次，溶于0.9%氯化钠注射液250 ml中，10～14 d为1个疗程；禁忌为癫痫患者及严重肾功能不良者；特殊人群为儿童及80岁以上老年患者。

2 结果

2.1 使用注射用脑蛋白水解物患者的性别与年龄分布

520例患者中，男性271例(占52.12%)，女性249例(占47.88%)；年龄5～90岁，平均60.83岁，其中1～18岁儿童患者7例(占1.35%)，>18～45岁患者87例(占16.73%)，>45～65岁患者249例(占47.88%)，>65～80岁患者135例(占25.96%)，>80岁患者42例(占8.08%)。

2.2 使用注射用脑蛋白水解物患者的科室分布

520例患者来自14个临床科室，其中神经内科患者最多，共207例(占39.81%)；神经外科124例(占23.85%)；中医科83例(占15.96%)；心血管内科31例(占5.96%)；耳鼻喉科24例(占4.62%)；呼吸内科21例(占4.04%)；其他科室30例(占5.77%)。

2.3 使用注射用脑蛋白水解物患者的临床诊断分布

520例患者中，主要临床诊断包括：脑梗死188例(占36.15%)，脑出血76例(占14.62%)，短暂性脑缺血发作57例(占10.96%)，颅脑外伤35例(占6.73%)，突发性耳聋14例(占2.69%)，糖尿病周围神经病变5例(占0.96%)；另外，临床诊断为头晕、高血压病、硬膜下血肿及颈椎病等其他疾病共145例(占27.88%)，视为超适应证用药。

2.4 注射用脑蛋白水解物的用药疗程分布

520例患者使用注射用脑蛋白水解物的平均疗程为6.69 d；其中疗程为1～7 d的有346例(占66.54%)；疗程为8～14 d的有158例(占30.38%)；疗程>14 d的有16例(占3.08%)，包括2例疗程>21 d的患者。中医科使用该药的疗程较短，神经外科用药疗程较长，最长达26 d。

2.5 使用注射用脑蛋白水解物患者的联合用药情况

520例使用注射用脑蛋白水解物患者的联合用药较多，主要包括电解质、维生素及氨基酸类药物，抗感染药，脑保护药，中成药(理血剂-活血化瘀药)，抑制胃酸分泌药，抗血栓形成药和脱水剂等。114例患者(占21.92%)联合应用其他脑保护药(共150例次，见表1)，其中二联用药87例，三联用药18例，四联用药9例；注射用脑蛋白水解物与复方氨基酸、灯盏花素、长春西汀、奥美拉唑及呋塞米等联合应用合计183例次。

表1 使用注射用脑蛋白水解物患者联合应用其他脑保护药的情况Tab 1 Drug combination with other cerebral protection drugs in patients with cerebrolysin for injections

2.6 注射用脑蛋白水解物不合理应用类型分布

不合理使用注射用脑蛋白水解物共870例次，主要表现为用药疗程不适宜、溶剂选择错误、超适应证用药及存在配伍禁忌等，见表2。

表2 注射用脑蛋白水解物不合理应用类型分布Tab 2 Distribution of irrational application of cerebrolysin for injections

3 讨论

3.1 超适应证用药

田菁[2]对脑蛋白水解物临床应用进展进行了综述，认为其适应证包括急性脑梗死、脑萎缩、急性脑出血所致神经功能障碍、新生儿缺氧缺血性脑病、弥漫性轴索损伤、阿尔茨海默病、流行性乙型脑炎、糖尿病周围神经病变及突发性耳聋。本调查中，注射用脑蛋白水解物在我院主要用于脑梗死、脑出血及短暂性脑缺血发作，三者合计321例，占抽查总病例数的61.73%；用于颅脑外伤、突发性耳聋及糖尿病周围神经病变的情况较少，共54例(占10.38%)，上述诊断均为脑蛋白水解物的适应证。其余用于头晕、高血压病、硬膜下血肿及颈椎病等共145例(占27.88%)，属于超适应证用药。有文献[3-4]报道了该药用于治疗眩晕、视神经脊髓炎的临床有效性，但由于缺乏大样本数据或循证证据支持，其合理性有待进一步研究；而用于高血压病、硬膜下血肿及颈椎病等多种疾病的治疗，查阅相关资料，未见有可信度较强、影响因子较高的文献报道，为不合理用药。由于脑蛋白水解物存在过敏性休克等严重不良反应[5]，加之《中国颅脑损伤病人脑保护药物治疗指南》中指出，脑蛋白水解物等多肽类营养药物未行严格随机、双盲、多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断。因此，从安全性方面考虑，应尽量避免超适应证用药，以确保患者用药安全以及减少不必要的医疗纠纷。

3.2 用法不适宜

本调查中，注射用脑蛋白水解物主要给药方式均为静脉滴注，用药途径合理。药品说明书规定，该药的用法与用量为将60～180 mg稀释于0.9%氯化钠注射液250 ml中缓慢滴注，配制后浓度为0.24～0.72 mg/ml。本调查发现，有157例患者使用的溶剂为5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液。研究结果表明，脑蛋白水解物与0.9%氯化钠注射液配伍比与葡萄糖注射液配伍稳定[6]。因此，在使用时应尽量使用0.9%氯化钠注射液配制，若用葡萄糖注射液等其他溶剂配制时应现配现用。13例患者配制后的浓度>0.72 mg/ml(包括6例将注射用脑蛋白水解物90 mg加入至0.9%氯化钠注射液100 ml中和7例将120 mg加入至5%葡萄糖注射液100 ml中)，超出说明书规定的配制浓度，考虑到与部分颅脑损伤、高血压病患者须限制水、钠摄入有一定关系[7]。总所周知，输液浓度过高可能造成微粒浓度升高，诱发静脉炎、肺栓塞等风险。因此，建议临床医师严格按照药品说明书推荐的配制浓度用药，以减少药品不良反应的发生。

3.3 单次用量不当

本调查未发现注射用脑蛋白水解物用量>180 mg的情况；26例用量<60 mg的患者中，19例来自中医科，为超说明书剂量用药，表明中医师对西药的用法与用量掌握不够。药品说明书规定的用量，是经过大量临床试验得出的结果，用量不足会导致患者病情得不到有效控制，因此，临床医师应加强对药品说明书的学习。

3.4 用药疗程不适宜

本调查结果显示，使用注射用脑蛋白水解物平均疗程为6.69 d；中医科使用该药的疗程较短，神经外科用药疗程较长，最长达26 d。用药疗程>14 d的有16例，占抽查总病例数的3.08%，疗程偏长，为不合理用药；用药疗程<8 d的有346例，疗程明显过短，频繁更换其他药物，既达不到应有的效果，又加重患者的经济负担。

3.5 配伍禁忌、特殊人群用药问题

3.5.1 配伍禁忌：使用注射用脑蛋白水解物患者的联合用药，多为对因、对症的治疗用药，应用基本合理。21.92%的患者联合应用其他脑保护药。二联应用脑保护药可以提高治疗效果[8-9]，值得肯定；但27例患者(占5.19%)三联及以上应用脑保护药，是否必要值得商榷。本调查还发现，注射用脑蛋白水解物与复方氨基酸、灯盏花素、长春西汀、奥美拉唑及呋塞米联合应用合计183例次。注射用脑蛋白水解物的药品说明书明确规定不能与氨基酸注射液在同一瓶中输注，但药品说明书、《中国医师药师临床用药指南》等资料尚不能完全反映脑蛋白水解物配伍禁忌的情况，更多的是源于药护人员实际工作中的发现和总结。蒋琼华[10]报道，脑蛋白水解物与灯盏花素存在配伍禁忌；赵继铃等[11]研究结果表明，长春西汀是一种吲哚生物碱，与脑蛋白水解物配伍会出现白色絮状物；脑蛋白水解物为含16种游离氨基酸制剂，赵忠倾[12]总结了复方氨基酸与奥美拉唑、长春西汀、呋塞米、胞二磷胆碱及银杏达莫注射液等14种注射液续液使用时，输液管会出现白色浑浊。因此，临床药师应加强对护士的用药指导，在使用有配伍禁忌的药物时，可在2种药物之间以0.9%氯化钠注射液50 ml冲管，待原有液体滴注干净后再更换下一组液体。

3.5.2 特殊人群用药：根据注射用脑蛋白水解物的药品说明书，儿童用药缺乏临床研究资料，癫痫、肾功能不全患者为超适应人群用药。吴丽等[13]证实了癫痫患者使用脑蛋白水解物能加重癫痫发作。由于儿童患者免疫功能较弱，更易出现各类不良反应，虽然该药近年来被广泛用于儿科疾病的治疗，但儿童的神经系统发育尚不完善，血-脑脊液屏障作用也不健全，所以临床使用时更要关注其安全性。另有文献报道了脑蛋白水解物所致不良反应的规律和特点，发现老年患者不良反应发生率最高[14]。因此，对于高龄患者(尤其合并多种疾病者)，用药过程中应加强监护。

综上所述，注射用脑蛋白水解物在我院的使用较广泛，存在一些不合理用药现象，主要为用药疗程不适宜和溶剂选择错误等。为保证临床用药安全、有效，建议严格按照药品说明书用药；建议医院进一步规范用药行为，对处方医师进行合理用药培训；临床药师应加大合理用药专项点评力度，加强用药监护，确保患者用药安全。

[1]刘建群.丹参多酚酸盐联合脑蛋白水解物治疗急性脑梗死疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2014，23(20)：2229-2231.

[2]田菁.脑蛋白水解物临床应用研究进展[J].中国医学创新，2010，7(2)：121-122.

[3]黄必军.血塞通、复方丹参及脑蛋白水解物治疗眩晕症40例的疗效[J].中国社区医师，2015，31(5)：94，96.

[4]赵明倩，麦泳瑶，林宝琴，等.脑蛋白水解物的视神经保护作用研究[J].中国生化药物杂志，2016，36(12)：196-199.

[5]刘素琴.脑蛋白水解物致过敏性休克1例[J].药物流行病学杂志，2013，22(2)：80.

[6]胡文，伍婷，邓国泉.368例颅脑外伤患者脑保护药物使用情况调查[J].中国药物滥用防治杂志，2011，17(1)：40-42.

[7]张增珠，杨洋，陈集志，等.某院住院患者应用注射用盐酸纳洛酮的处方分析[J].中国药师，2013，16(11)：1722-1724.

[8]曾清洲，陈家丽，陈辉.依达拉奉联合脑蛋白水解物治疗老年大面积脑梗死临床研究[J].吉林医学，2016，37(2)：309-310.

[9]王会林，杨虹，周俊霞.长春西汀联合脑蛋白水解物治疗血管性痴呆的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19(7)：51-52.

[10] 蒋琼华.注射用灯盏花素与脑蛋白水解物存在配伍禁忌[J].中国误诊学杂志，2010，10(1)：12.

[11] 赵继铃，冀建伟，张鑫.长春西汀注射液与脑蛋白水解物等的配伍禁忌[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14(23)：71-72.

[12] 赵忠倾.复方氨基酸注射液与多种药物存在配伍禁忌[J].饮食保健，2017，4(17)：89.

[13] 吴丽.脑性瘫痪合并癫痫的康复治疗原则探讨[C]//2005中日脑瘫学术交流大会暨康复新技术论坛论文集，2005.

[14] 赵琦君.101例脑蛋白水解物注射剂不良反应分析[J].中国药业，2017，26(20)：90-92.