氟比洛芬酯对老年宫颈癌患者术后镇痛及认知功能的影响Δ

董天鑫，赵 磊，李 艳，王文东，曹雪峰，刘玉伶，段凤梅，连相尧

(1.承德医学院附属医院麻醉科，河北 承德 067000； 2.首都医科大学附属友谊医院肿瘤中心，北京 100050； 3.承德医学院附属医院肿瘤科，河北 承德 067000)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是围术期患者特定记忆力和智力等受损而表现出的一种精神功能障碍。POCD的发生除与患者年龄、疼痛有关外，还与麻醉药的应用和选择及术中低血压有关[1]。氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil，FA)是一种以脂微球为药物载体的非选择性的非甾体镇痛药，通过抑制环氧酶发挥镇痛作用。研究结果表明，FA可降低颅脑手术患者血浆C反应蛋白水平，减轻颅脑术后炎症反应程度，有一定的脑保护作用[2]。本研究拟评价FA用于老年宫颈癌患者术后镇痛的效果及术后认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年4月至2016年4月承德医学院附属医院于全身麻醉下行开腹宫颈癌根治术的老年女性患者60例，年龄≥65岁；美国麻醉医师协会(American society of anesthesio-logists，ASA)分级Ⅱ或Ⅰ级；小学以上文化程度；经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。排除标准：有非甾体抗炎药过敏史或应用禁忌证者；有严重肝肾功能障碍、心血管疾病及合并感染或消化道溃疡等疾病者；有精神、言语障碍，免疫缺陷等疾病者。采用随机数字表法分为氟比洛芬酯联合芬太尼镇痛组(FA组)和芬太尼镇痛组(F组)，每组30例。两组患者年龄、体质量指数(BMI)、ASA分级、手术时间及基础疾病等基线资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法：两组患者常规禁食水8 h以上，均无术前用药。给予持续低流量氧气吸入，采用全静脉麻醉，进入手术室后开始静脉给予盐酸戊乙奎醚注射液1 mg。麻醉诱导，静脉注射咪达唑仑0.05～0.1 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg及顺式阿曲库铵0.2 mg/kg。气管插管后接呼吸机，调节呼吸参数，使潮气量达到6～8 ml/kg，呼吸频率12～14次/min，呼气末二氧化碳值控制在35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。术中泵入丙泊酚4～6 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.2～0.5 μg/(kg·min)维持麻醉，间断静脉注射顺式阿曲库铵，脑电双频指数维持在40～60之间。术毕连接镇痛泵，带气管插管转入麻醉恢复室。

1.2.2 镇痛方法：两组患者在拔管后随即连接自控镇痛泵。FA组患者给予氟比洛芬酯2.5 mg/kg+舒芬太尼1 μg/kg+0.9%氯化钠注射液200 ml，F组患者给予舒芬太尼2.5 μg/kg+0.9%氯化钠注射液200 ml。

1.3 观察指标

(1)采用视觉模拟评分法(visual analog score，VAS)，于术前24 h和术后12、24及48 h对两组患者的镇痛效果进行评分。在这个系统中，患者的疼痛程度评分为0～10分，其中0分为无疼痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为无法忍受的剧烈疼痛。(2)采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)，于术前1 d和术后3、5及7 d对两组患者进行评分，通过询问患者一系列问题，包括短期记忆，时间地点的定向力、计算力、注意力、语言即刻回忆和复制图形能力等内容来评定认知能力，总分30分；术后评分比术前减少>2分即可诊断为POCD，于术后3、5及7 d，观察两组患者POCD发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者各时间点VAS评分比较

术前24 h，两组患者VAS评分的差异无统计学意义(P>0.05)；术后两组患者均取得了比较满意的镇痛效果，术后12、24及48 h，FA组患者的VAS评分明显低于F组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者各时点VAS评分比较分)Tab 2 Comparison of VAS at different time-points between

2.2 两组患者各时间点MMSE评分及POCD发生情况比较

术前1 d，两组患者MMSE评分的差异无统计学意义(P>0.05)；术后两组患者的MMSE评分均较术前下降，术后3 d，FA组患者的MMSE评分明显高于F组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在术后7 d基本恢复，见表3。术后3 d，FA组患者的POCD发生率明显低于F组，差异有统计学意义(P<0.05)；术后5 d，FA组患者的POCD发生率低于F组，但差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者在术后7 d基本恢复，见表4。

3 讨论

POCD是指在患者在手术麻醉后出现的中枢神经系统并发症，主要临床表现为抽象思维、记忆力和定向力受损，认知、社交能力及技巧的减退[3-4]。年龄及疼痛是POCD的主要危险因素，POCD更多见于老年患者，发生POCD的老年患者发展为痴呆的风险为正常老年人的10倍[5-6]。POCD可导致手术康复期延长，术后并发症发生率和病死率升高。同时，术后疼痛的应激状态，使得去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等活性物质释放，加重了患者意识水平和认知功能的损害程度，更易发生POCD[7-8]。而联合应用氟比洛芬酯与舒芬太尼，既可抑制环氧酶生成，减少前列腺素的生成，又可作用于中枢系统中的阿片受体，达到最好的镇痛效果[9]。中枢神经系统也是雌激素的靶器官之一，在海马等与记忆和学习相关的区域中存在大量雌激素受体，雌激素可以保护认知功能，绝经后女性雌激素水平降低使胆碱能神经元的存活率降低，故老年妇女更易出现POCD；同时，老年患者对术后疼痛的耐受性差，也容易诱发POCD。因此，综合各方面因素考虑，针对老年女性患者，良好的术后镇痛至关重要[10]。

表3 两组患者各时间点MMSE评分比较分)Tab 3 Comparison of MMSE scores at different time-points

表4 两组患者各时间点POCD发生情况比较[cases(%)]Tab 4 Comparison of incidence of POCD at different time-points between two groups[cases(%)]

本研究结果表明，与舒芬太尼单药比较，氟比洛芬酯联合舒芬太尼镇痛降低了术后的VAS评分，可能的机制是后者可更好地抑制中枢神经系统的超敏化。但仅在术后3 d的POCD发生率明显低于F组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余各时间点两组患者POCD发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。这种差异虽然不显著，但也表明氟比洛芬酯联合舒芬太尼镇痛可促进患者术后早期恢复认知功能，而术后早期认知功能恢复的轻微改善可能会缩短住院时间和减少总医疗费用。本研究采用术后短时间内观察POCD发生率，早期时间段观察的一个优点是可降低患者的失访率[11]。与F组比较，FA组患者术后各时间点的VAS评分均较低，提示氟比洛芬酯联合舒芬太尼镇痛可以减轻老年患者的术后疼痛，这可能是在FA组患者POCD发生率略低的原因之一。MMSE评分系统是评估术后认知功能的有效方法，主要侧重于中枢神经系统功能的认知方面，排除了意识和情绪异常等因素的干扰，特别适合于老年患者术后认知功能的评价[12]。本研究结果显示，术后3 d，FA组患者的POCD发生率明显低于对照组，与两组患者MMSE评分的差异一致。

综上所述，氟比洛芬酯联合舒芬太尼镇痛可以有效减轻老年宫颈癌患者术后疼痛，促进术后早期认知功能的恢复，其具体机制还需进一步探讨。本研究尚存在不足之处，如未能观察更大样本量及对术后更长时间进行认知功能调查随访。

[1]刘晓宇，段满林，王建华，等.地佐辛复合氟比洛芬酯用于上腹部手术术后镇痛的多中心临床研究[J].临床麻醉学杂志，2012，28(3)：213-215．

[2]张吉.987例手术患者围术期帕瑞昔布和氟比洛芬酯应用分析[J].中国医院用药评价与分析，2016，16(9)：1246-1248.

[3]Knipp SC，Weimar C，Schlamann M，et al.Early and long-term cognitive outcome after conventional cardiac valve surgery[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2017，24(4)：534-540．

[4]Kelly ME，Duff H，Kelly S，et al.The impact of social activities，social networks，social support and social relationships on the cognitive functioning of healthy older adults：a systematic review[J].Syst Rev，2017，6：259.

[5]Terrando N，Eriksson LI，Ryu JK，et al.Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline[J].Ann Neural，2011，70(6)：986-995.

[6]Liebert AD，Chow RT，Bicknell BT，et al.Neuroprotective Effects Against POCD by Photo- biomodulation：Evidence from Assembly/Disassembly of the Cytoskeleton[J].J Exp Neurosci，2016，10：1-19.

[7]王多友.术后谵妄与认知功能障碍[J].大连医科大学学报，2013，35(5)：409-415.

[8]Sun S，Sun D，Yang L，et al.Dose-dependent effects of intravenous methoxamine infusion during hip-joint replacement surgery on postoperative cognitive dysfunction and blood TNF-αlevel in elderly patients: a randomized controlled trial[J].BMC Anesthesiol，2017，17(1)：75.

[9]涂杰，张炳东，陈燕桦，等.氟比洛芬酯超前镇痛对心脏瓣膜置换术后镇痛效果和认知功能的影响[J].中国医药导报，2013，10(1)：93-95．

[10] 康凯，王玥，张春雷，等.两种非甾体类镇痛药复合不同剂量舒芬太尼用于妇科开腹术后镇痛衔接效果的临床比较[J].北京医学，2015，37(7)：654-657.

[11] 陈政文，丁顺才，张玲.全麻老年患者术后认知功能障碍的危险因素[J].中华麻醉学杂志，2013，33(1)：31-33.

[12] 闫彩云，徐惠青，徐璟琦，等.氟比洛芬酯超前镇痛对下肢骨科手术老年患者术后认知功能及白细胞水平的影响[J].广东医学，2017，38(6)：952-954.