运动对脑缺血炎症表达影响的研究现状

马海浩

摘 要：身体活动作为现在预防疾病和治疗疾病的重要手段之一，在提倡“运动是良医”主题的环境下，越来越多的人开始积极参与体育活动。大量的研究证明运动能使机体产生适应性变化，面对外界或内在的变化，机体能更好地进行调节。脑缺血是世界上第三致死率的疾病，死亡率和致残率非常高。目前，脑缺血引发的机制非常复杂，炎症的入侵导致大量神经元细胞遭到破坏。本文主要针对运动对脑缺血炎症疾病进行探讨和研究。

关键词：脑缺血 运动 炎症

中图分类号：G804 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）06（b）-0014-03

运动与缺血性卒中研究发现，运动可以作为一种良好的干预手段来预防脑卒中的发生，减伤死亡率和致残率。运动导致机体产生适应性反应，更好地应对外界环境的刺激和变化来维持内环境的稳定。缺血性卒中后，炎性反应作为主要的损伤方式之一，严重破坏脑组织神经和细胞。运动预处理可以提高脑组织和细胞对低血氧的耐受时间。当脑组织周围的血流量迅速降低时，神经细胞和组织能维持存活，减少了缺血对脑组织的损害，炎症过程中，白细胞的浸润对细胞的损伤是明显的，运动预处理能减少炎性因子的表达和细胞对炎性因子的耐受。

1 脑缺血与缺血性卒中

缺血性卒中是致残的主要原因，并且缺血性卒中已经成为严重的社会负担。脑缺血导致每年约有600万人死亡[1]。脑缺血是由于血栓或栓塞导致动脉阻塞引起，阻塞导致能量供应的减少，细胞酸中毒，稳态遭到破坏，细胞兴奋性毒性的产生和血脑屏障被破坏的一系列复杂的生理病理过程。急性缺血性卒中是最常见的卒中类型，占所有卒中的80%[2]。

1.1 缺血核心区与半暗带

在脑缺血的核心区域，临床上定义脑血流量<20%区域，由于能量的供应不足，神经细胞迅速死亡，神经细胞和组织被大量的破坏。然而在脑缺血核心区周围组织仍有血流供应，但是由于血流量迅速降低，缺血核心区周围被称为缺血半暗带[3]。缺血半暗带的损伤在一定程度上是可逆的，如果血流速率恢复，那么神经细胞或组织是可以恢复功能，即便如此，半暗带中的神经细胞还会受到细胞毒性和炎症的损害。

1.2 缺血核心区和半暗带与炎症

由于血流速率降低，血管内白细胞活化，缺血内皮和脑实质释放促炎介质引起炎症，加剧组织细胞的损害。细胞因子包括淋巴因子、单核因子、趋化因子和白细胞介素的释放会导致炎性反应过程的激活[4]。促进炎症过程的细胞因子称为促炎细胞因子，受M1巨噬细胞和1型T辅助细胞（Th1）的调节，在脑缺血的急性期被激活，导致炎症反应的发生。抑制炎症过程的细胞因子称为抗炎细胞因子，受M2巨噬细胞和2型T辅助细胞（Th2）的调节，在脑缺血的恢复期被激活，抑制炎性反应，减小细胞组织损伤[5，6]。

缺血性脑卒中分为急性期和恢复期。急性期，由于缺血，能量不足导致脑组织神经元坏死，DAMPS释放，巨噬细胞被激活，巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1b激活炎症；另一方面巨噬细胞分泌IL-23激活T细胞分泌IL-17激活炎症。随着时间的推移，从急性期到恢复期，抗炎途径被激活，例如：IL-20、TGF-b、TGF-1、VEGF增多。一方面抑制炎症的机制激活，促炎因子分泌减弱；另一方面VEGF促进血管再生。脑缺血发生后，动脉血流量降低，细胞无氧糖酵解增多导致细胞酸中毒，CAM-1表达诱导炎症发生。

1.3 小胶质细胞和星形胶质细胞与脑缺血炎症

小胶质细胞是中枢神经系统的重要免疫细胞，对细胞的损伤或坏死做出免疫应答。在损伤部位，小神经胶质细胞分泌大量的炎症信号分子，最终保护健康的神经元和清除死亡的神经元[7]。作为脑组织广泛存在的细胞，小胶质细胞是应对脑缺血的第一反应，并与其他外周白细胞通过浸润受损脑组织的血脑屏障进入大脑[8]。为了应对脑缺血，小胶质细胞迅速被激活，呈递抗原，吞噬细胞以及释放炎性因子，例如：IL-1b、TNF-α、IL-6和MMPs等。另一方面在大脑炎症的恢复阶段，小胶质细胞也通过产生IL-4和IL-10等具有抗炎作用因子。然而，小胶质细胞对脑炎症及其对缺血的作用的影响尚未得到充分研究。作为中枢神经系统（CNS）中最丰富的细胞类型，星形胶质细胞占脑体积的近50%。在脑损伤发作时，星形胶质细胞积极参与IL-1b、IL-6等促炎因子的产生，从而引起促炎因子释放。根据脑病理学，星形胶质细胞可以通过产生TGF-b获得抗炎特性，形成瘢痕和限制炎症的扩散[7]。证据表明，星形胶质细胞活性或功能的抑制与梗塞面积减小有关。降低梗死面积的治疗通常伴有星形胶质细胞的减少，这些研究结果表明星形胶质细胞的激活会导致脑缺血后的神经损伤[9]。

2 运动与脑缺血

越来越多的研究表明，运动是一种有效的干预手段，用于改善中风的临床结果，在动物模型中证实，运动可以减少卒中后的促炎反应或抑制神经元凋亡。国内外研究证实，运动训练预处理类似脑缺血预适应，同样具有减小脑梗死体积、减轻脑水肿及降低神经功能损伤等作用，但是这种保护机制目前尚未完全阐明。

运动预处理（EP）指局部缺血前进行重复性全身运动，可能会引发针对大脑缺血再灌注造成的各种继发性脑损伤的缺血耐受，并可能发挥神经保护作用。与其他预处理治疗相比，EP的优点在于简单，无创和临床可行。先前的研究已经证明6～13周EP能够改善缺血再灌注后的神经功能缺损，保持血脑屏障（BBB）的完整性，减少谷氨酸兴奋性毒性，抑制细胞凋亡，促进神经发生和血管生成[10]。其他报告表明，EP可能增强脑细胞组织对脑缺血的耐受并降低炎性损伤的严重程度；然而，这些影响的确切机制仍不清楚。近年来，神经炎症通路已成为治疗脑缺血再灌注的新热点。Toll样受体（TLR4）/核因子（NF）-κB信号通路在脑缺血再灌注损伤的炎症发病机制中发挥着重要作用。TLR家族对细菌释放的病原相关分子，组织损伤和细胞应激反应，从而调节下游炎症级联反应，其中NF-κB是一个关键的转录因子。TLR4是一种I型跨膜蛋白和参与细胞外信号胞内转导的关键模式识别受体。缺血诱导后，脑组织释放炎性细胞分子，包括HSP60和HMGB1[11]。炎性因子的释放，白细胞渗入梗塞区域并引发另外区域炎性介质的释放。这进一步放大了炎症反应，导致了细胞进一步损伤和细胞间质的破坏[12]。由于HSP60、HMGB1和其他纤维连接蛋白，也可以作为内源性TLR4配体发挥作用，因此，可以引发炎症级联反应NF-κB是TLR4信号通路中重要的下游转录因子，在中枢神经系統中广泛表达，据报道与炎症和凋亡相关基因的表达有关。

研究表明，EP可改善大鼠腦脑缺血再灌注诱导的神经功能损伤，减少梗死体积，减轻缺血皮质中的病理损伤，并发挥神经保护作用。这些影响的机制可能涉及TLR4 / NF-κB信号通路的调节以及脑缺血再灌注损伤期间中枢和外周炎性级联的抑制[13]。

Gomes等人[14]发现有氧运动可以增加老年大鼠脑中的抗炎细胞因子IL-10。此外，以前的研究表明，早期适当的跑步运动可促进大鼠脑内出血模型的脑修复过程。但是运动如何促进神经保护的机制尚不清楚。在缺血级联的通路中，由于脑组织缺血低灌注导致脑组织和细胞中无氧糖酵解供能比例增加，导致大量乳酸堆积产生酸中毒，细胞组织受到损害，白细胞浸润组织促发炎症反应。运动预处理中，通过无氧运动的运动训练来改善细胞对无氧糖酵解的耐受能力，从而降低炎症的发生。

Alecia Curry等人[15]研究发现SD大鼠在跑步机上运动30min，持续3周。结果表明，白细胞浸润和神经功能障碍，脑梗塞体积明显减少。运动诱导中风前TNF-α的上调和ERK1/2的磷酸化来降低MMP-9和CAM-1的表达，从而减少脑缺血再灌注的炎性反应。

在运动预处理过程中，TNF-αmRNA水平缓慢上升，缓慢升高的TNF-αmRNA水平可以保护脑受局部缺血再灌注的损伤，在脑缺血再灌注之后TNF-α水平显著降低，减少炎性反应和神经损伤[16]。

3 结语

由于炎性反应过程的复杂，机制尚不清楚。细胞的自噬、凋亡、氧化应激等途径都会引发炎症过程被激活。对于运动与脑缺血炎症机制的文献还比较少，但是运动预处理对脑卒中损伤程度的减轻和卒中后的恢复是有显著意义的。促炎因子表达降低，抗炎因子表达升高；在细胞信号通路中，NF-κB通路中NF-κB表达下降，这可能导致促炎性因子表达下降。另外，运动预处理还能提高VEGF的表达，保护血管，促进血管再生。但是运动对炎症机制的研究还比较少，尤其是对于缺血半暗带的研究很少，缺血半暗带细胞的存活可能影响脑缺血卒中存活率的关键。目前并不清楚炎症激活机制和级联反应，这还需要进一步研究和讨论。

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