14例老年类风湿关节炎患者甲氨蝶呤中毒临床特点及中毒原因探讨

毛桐俊,盛 君,李 志,宣 丹,陈兰芳,汪筱菀,贾兰兰,徐 慧,陆进明

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 风湿免疫科，安徽 芜湖 241001)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作为抗风湿的慢作用药，现已经广泛应用于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、银屑病关节炎等炎性关节病的治疗，尤其在RA治疗中更是强调了MTX为治疗锚定药物的地位[1]。

MTX常见的不良反应包括胃肠道反应、肝功能损伤、骨髓抑制、口腔溃疡等，及早发现并干预，不良反应可缓解。在风湿病的治疗中采用小剂量脉冲式给药方法，因其特殊的给药方案,临床工作中因误服超剂量MTX或医源性错误造成患者中毒病例屡见不鲜。我院风湿免疫科2010年4月～2017年4月共收治14例MTX中毒类风湿关节炎患者,现就其病例特点及诊疗经过进行归纳分析，旨在进一步提高医务人员对MTX治疗老年RA的认识，减少中毒事件的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 14例患者均为本院风湿免疫科2010年4月～2017年4月收住入院的MTX中毒老年RA患者。14例患者均符合1987年美国风湿病学会RA的分类标准。

1.2 方法 通过调阅住院病历及电话随访并采用回顾性分析方法,统计14例MTX中毒的老年RA患者的一般资料：性别、年龄、文化程度、MTX用法剂量、给药途径、服用天数及MTX累积剂量；临床资料：中毒表现、血常规、肝功能、肾功能；其他情况：治疗方案、住院时间及预后。

2 结果

2.1 一般资料 14例MTX中毒患者中男5例,女9例，中位年龄71.5(62～78)岁，其中文盲7例，小学文化7例。14例均为错误服用MTX，误将每周服药认为连续每日服药致MTX中毒；服用天数为2～10 d，服用甲氨蝶呤总剂量15～75 mg；给药途径均为口服给药。见表1。

表1 14例MTX中毒老年RA患者的一般资料

病例性别年龄/岁文化程度MTX用法/时间累积剂量/mg联合用药预后入院年份/年1女64小学2.5 mg bid×10 d50泼尼松好转20102女75文盲7.5 mg qd×1 d+2.5 mg qd×5 d20泼尼松好转20113男62文盲5 mg qd×10 d50泼尼松放弃治疗死亡20114男77小学7.5 mg qd×10 d75泼尼松、LEF好转20115女72文盲2.5 mg qd×7 d17.5泼尼松、LEF好转20116女76文盲7.5 mg qd×6 d45泼尼松死亡20127女65文盲7.5 mg qd×3 d22.5泼尼松、LEF转院康复20138男77文盲7.5 mg qd×4 d30NSAIDs好转20149女75小学10 mg qd×2 d20泼尼松、SASP、LEF、NSAIDs死亡201510男63小学7.5 mg qd×2 d15LEF、NSAIDs奥美拉唑好转201511女71小学2.5 mg qd×7 d17.5泼尼松好转201512男78小学2.5 mg qd×10 d25LEF好转201613女62文盲10 mg qd×5 d50泼尼松、HCQ好转201614女69小学5 mg qd×10 d50泼尼松、LEF转院康复2017

2.2 误服原因 14例患者均未按甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎规定用法服药；其中2例患者为非医嘱服药(自行购药服用)。

2.3 联合用药 14例患者均合用小剂量泼尼松，3例患者合用非甾体抗炎药(NSAIDs),1例患者医嘱合用叶酸(因药物装入药盒后MTX与叶酸混淆而误服)，7例患者合用来氟米特(LEF)，1例患者合用柳氮磺胺吡啶(SASP)，1例患者合用羟氯喹(HCQ)。

2.4 临床表现 14例病例均有弥漫性口腔溃疡、口腔疼痛、食欲减退或不能进食；13例出现皮肤溃疡、脱皮、瘀斑；11例出现发热；14例合并感染(感染部位为口腔、呼吸道、皮肤)，其中1例出现脓毒败血症；5例出现消化道出血；6例出现肾功能损害，其中1例急进行性肾功能衰竭，5例经治疗后恢复正常。见表2。

2.5 实验室检查 14例不同程度骨髓抑制者，根据WHO骨髓抑制程度分级：Ⅳ级骨髓抑制者8例，Ⅲ级骨髓抑制者6例，其中1例白细胞数正常(因为并发脓毒败血症)，6例出现粒细胞缺乏症,4例出现了重度贫血，8例出现重度血小板减少症,12例合并低白蛋白血症，2例出现谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶升高,6例血尿素氮升高，2例血肌酐升高。见表2。

表2 14例MTX中毒老年RA患者临床表现及化验室指标

临床表现n百分率/%口腔溃疡14100皮肤溃疡、脱皮、瘀斑1392.9白细胞减少1392.9 WBC<2.0×109/L851.7 N<0.5×109/L642.9贫血14100 Hb<60 g/L428.6血小板减少1392.9 PLT<30×109/L857.1肝功能损害214.3肾功能损害642.9低白蛋白血症1285.7消化道出血535.7感染14100

2.6 治疗经过及转归 治疗给予立即停用MTX，亚叶酸钙解救,应用造血因子刺激骨髓造血，给予成分输血、保肝治疗、碱化尿液、早期经验性应用抗生素治疗及加强基础护理等综合救治措施。9例患者康复出院，3例患者死亡(2例院内死亡，1例转上级医院最终放弃治疗院外死亡),2例转外院治疗康复。见表2。

3 讨论

MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，阻碍嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中一碳基团的转移，抑制胸腺核苷酸合成酶，抑制DNA合成，起到抗代谢的作用,具有很强的抗肿瘤和免疫抑制作用。大剂量MTX用于白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌等多种肿瘤的治疗,有很强的骨髓抑制等作用。MTX也可以作用于增殖旺盛的细胞和组织，如滑膜细胞、骨髓造血细胞、黏膜细胞、肝组织，引起骨髓抑制、黏膜溃疡、肝毒性等不良反应。低剂量MTX每周脉冲式给药能抑制活化的T细胞，广泛应用于自身免疫病的治疗,不良反应发生率相对较低。Grove等学者在一项2170例RA病例研究中发现MTX是慢作用抗风湿药中患者耐受性最好的药物[2]。

由于每周脉冲式给药的特殊服用方法，因患者未按照医嘱而误服或医源性错误,造成患者药物中毒的严重不良反应，多数患者甚至危及生命，国内外均有报道此类病例报道[3-5]。本研究中14例MTX中毒者均为老年RA患者,且均未按甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎规定用法服药，其中2例患者为非医嘱服药(自行购药服用)。MTX中毒患者多见于文化程度低的老年患者，分析中毒原因与年龄增长,记忆力减退，容易错服药物有关；MTX通过肝脏代谢，肾脏排泄，而老年患者肾功能减退,MTX排泄减缓,导致MTX在体内的蓄积；老年患者合并症多，文献报道奥美拉唑、非甾体类抗炎药可减缓MTX排泄，使骨髓抑制的副作用增加[6-7]，肾功能不全亦导致甲氨蝶呤在体内短期大量蓄积易中毒[8]。本研究中1例患者自行购买MTX致中毒死，入院时已有肾功能损害，服药前未进行肝肾功能检查。MTX 进入细胞后的代谢产物多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(MTXPG)能够产生后续的治疗作用，同时，MTXPG 蓄积会造成相应的细胞毒作用，尤其是有肝肾功能不全、胸腔积液或腹腔积液的患者，其清除率明显减缓，加之个体耐受性和敏感性差异，可能产生严重不良反应。本研究中,中毒反应在短期内即可出现,随着累积量的增加,脏器损害范围扩大,程度加重，中毒程度的严重性与中毒患者年龄和累积量有一定的相关性。MTX中毒患者首发表现口腔黏膜溃疡,发生率100%,但常被忽视而延误就医,随着使用MTX累积量增加,患者相继出现乏力、食欲不振、皮肤溃疡、发热,甚至消化道出血,此时患者就诊率高,可因骨髓抑制导致粒细胞缺乏症及重症血小板减少症，多数患者合并感染。本研究中12例低白蛋白血症，可能使游离的MTX增多，更易出现MTX副作用。经亚叶酸钙解救,应用造血因子刺激骨髓造血，给予成分输血、保肝治疗、碱化尿液、早期经验性应用抗生素治疗及加强基础护理等综合救治措施，9例患者康复出院，3例患者死亡(1例在肾功能衰竭基础上死于消化道出血、心功能衰竭、脑梗死；1例死于重症感染、急性心功能衰竭；1例因经济原因放弃治疗死于重症感染)。

MTX中毒事件发生不仅增加患者经济负担，而且后果严重，可危及患者生命。从本组研究中得到以下经验教训:①充分了解患者合并症和基础肝肾功能情况，对肾功能减退患者避免使用MTX，以免造成MTX蓄积；对合并使用能导致MTX排泄减缓药物的患者，应调整MTX剂量。②患者在使用MTX过程中,需定期监测血常规及肝肾功能,及时调整用药。③对老年患者及文化程度低的患者，慎用MTX。

本研究通过对老年RA患者出现MTX中毒资料分析,认为在老年RA的治疗中，MTX仍是安全有效的抗风湿的慢作用药，绝大多数MTX中毒事件是可以避免的，对于文化程度低的老年患者有一定的安全隐患，用药前需权衡利弊。

【参考文献】

[1] 邱茜，杨岫岩.经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念[J].中华内科杂志,2010,49(10):820-821.

[2] GROVE ML,HASSELL AB,HAY EM,etal.Adverse reactions to disease modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice[J].Qjm Monthly Journal of the Association of Physicians,2001,94(6):309-319.

[3] 赵遐,苏建明.类风湿关节炎患者甲氨蝶呤中毒6例临床分析[J].中国实用医药,2015,10(2):14-16.

[4] MOISA A,FRITZ P,BENZ D.Iatrogenically-related,fatal methotrexate intoxication:A series of four cases[J].Forensic Science International,2006,156(2-3):154-157.

[5] 王晓磊,于笑霞,姜淑华.甲氨蝶呤10 mg每日连服导致严重不良反应1例[J].风湿病与关节炎,2015,4(2):46-47.

[6] 邹羽真，冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.

[7] STOCKLEY IH.Methotrexate-NSAID interactions[J].Drug Intell Clin Pharm,1987,21(6):546.

[8] Rheumatoid Arthritis Clinical Trial Archive Group.The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,1995,22(2):218-223.