术前血清CA125水平对于胆囊癌诊治的临床价值

朱云楼 王 巍

(1上海市第十人民医院重症医学科 上海 200072; 2复旦大学附属华东医院普外科 上海 200040)

胆囊癌是胆道最常见的恶性肿瘤,确切发病机制目前仍不明确[1],患者(尤其是处于进展期)预后极差,总体5年生存率极低(<5%)。早期诊断胆囊恶性肿瘤较为困难,因患者可无明显症状,即使存在腹痛、黄疸、消瘦等非特异症状[2],也容易被忽视或者误诊,部分患者因接受胆囊切除而意外被确诊。本病放化疗疗效欠佳,手术切除是当前唯一具有根治可能的治疗手段,但即使胆囊内原发病灶浸润程度尚浅,患者也可能已存在肝脏浸润、淋巴结转移,为根治带来困难,同时也影响预后。那么是否有某项指标对于推测胆囊癌患者预后有一定意义？肿瘤标志物检测已被广泛应用于恶性肿瘤的诊治中,但目前本病仍缺乏具有特异性阳性表达的肿瘤标志物。以往有学者研究单个肿瘤标志物或者多个肿瘤标志物联合应用对于胆囊癌诊断的临床意义,比如CA199、CA242、CA125等[3-5]。但血清CA199水平易受胆胰疾病影响[6],并且其中具体某一肿瘤标志物表达情况对于胆囊癌患者来说到底有何意义仍未被研究透彻。恶性肿瘤常伴随糖链合成、降解以及连接相关分子的异常改变,从而导致蛋白异常糖基化[3]。CA125是一种高度糖基化的黏蛋白,本文分析胆囊癌患者血清CA125水平及其所具有的临床诊治意义。

资 料 和 方 法

病例资料通过搜集、分析2003年7月1日至2016年1月31日由复旦大学附属华东医院普外科术后确诊的58例胆囊腺癌患者入院次日检测所得血清CA125水平,及同一时间段内74例正常对照人群(经门诊入院诊治,完善包括CA125在内的肿瘤标志物血清水平检测,而因胆道疾病切除胆囊,术后病理检查排除胆道肿瘤可能)、25例单纯急性胆囊炎发作患者、14例胆囊腺瘤患者上述指标的检测数据。58例胆囊癌患者术后病理(包括病理类型、病理分期、分化程度、肿瘤酶标)、随访信息及上述共171例患者入院时性别、年龄、体重指数(body mass index,BMI)等也纳入该研究。

胆囊癌患者分期58例患者术前均未接受放疗、化疗、靶向治疗。依据美国肿瘤联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版胆囊恶性肿瘤TNM分期方法,Ⅰ期3例(5.17%,其中Ⅰa期1例,Ⅰb期2例),Ⅱ期16例(27.59%),Ⅲa期6例(10.34%),Ⅲb期7例(12.07%),IVa期9例(15.52%),Ⅳb期17例(25.86%)。

分组及基本信息上述171例患者中,74例正常对照患者为对照组,25例急性胆囊炎患者为急性胆囊炎组,14例胆囊腺瘤患者为腺瘤组,58例胆囊癌患者为胆囊癌组。各组患者基本信息数据见表1。

血液样本采集、处理及血清样本检测171例患者均为入院次日清晨空腹12 h以上,抽取静脉血2 mL,于干燥试管中,分离血清后,20 ℃保存。采用德国罗氏试剂,以电化学免疫法检测血CA125水平。设定血清CA125的正常值范围分别为:0～35.00 U/mL,当上述指标血清表达水平高于正常值上限时便被认为呈阳性表达。

表1 171例患者分组及基本信息Tab 1 Groups and basic information of 171 patients

(1)P<0.05,vs.control group;(2)P<0.01,vs.gallbladder adenoma.

结 果

胆囊癌患者手术方式58例胆囊癌患者中,7例接受单纯胆囊切除术;19例接受胆囊癌根治术;6例接受胆囊癌扩大根治术;26例接受姑息性手术。具体病理分期、手术方式及肿瘤分化情况见表2。

表2 58例胆囊癌患者病理分期、手术方式及肿瘤分化情况Tab 2 TNM stage ,operative method and differentiation of 58 GBC patients (n)

58例患者除7例行胆囊切除外皆接受区域淋巴结(肝十二指肠韧带及远处淋巴结)清扫。其中26例接受姑息性手术,因病情进展虽接受胆囊癌根治术或扩大根治术但仍未将肿瘤全部切除。

术后并发症及死亡率58胆囊癌患者术后出现明显并发症者10例(17.24%),其中:肺内感染3例;胃排空障碍3例;手术创面感染2例;肠瘘1例;肠梗阻1例,见表3。该10例平均年龄为(64.70±7.82) 岁,与胆囊癌1组(Ⅰ～Ⅲa期)及2组(Ⅲb～Ⅵb期)患者之间,年龄差异无明显统计学意义(P>0.05)。围手术期死亡患者3例(5.17%),原因为:肺内感染2例;肝衰竭(由肿瘤侵犯胆管引起梗阻性黄疸) 1例。该3例患者年龄分别为:88 、88及63 岁。

表3 10例术后出现明显并发症患者信息Tab 3 Postoperative complications of 10 patients

171例患者血清CA125检测水平及差异胆囊癌1组血清CA125表达水平与对照组[(13.63±11.13) U/mL]、急性胆囊炎组[(14.62±11.08) U/mL]及腺瘤组[(12.89±10.11) U/mL]相比差异无统计学意义(P>0.05),但胆囊癌2组[(58.23±94.53) U/mL]高于上述4组,差异具有明显统计学意义(P<0.05)。

58例胆囊癌患者术前血清CA125表达情况58例胆囊癌患者无淋巴结转移者35例(Ⅰ期3例;Ⅱ期16例;Ⅲa期6例;T4N0M0期9例;T4N0M1期1例),仅1例术前血清CA125呈阳性表达,23例存在淋巴结转移者仅2例患者术前血清CA125呈阴性表达。此研究中,胆囊癌患者无淋巴结转移时,术前血清CA125阳性率仅为2.86%(1/35),而存在淋巴结转移时,该指标阳性率达到91.03% (21/23);胆囊癌原发病灶浸润深度不同时,术前血清CA125差异无明显统计学意义(P>0.05,表4)。以血清CA125阳性表达水平来推测患者淋巴结转移性病变存在与否,其灵敏度、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为:91.30%、97.14%、95.45%及94.44%。

表4胆囊癌患者无淋巴结转移病灶存在时术前血清CA125水平差异
Tab4PreoperativeserumCA125levelofGBCpatientswithoutlymphaticmetastasis

ItemPhase Ⅰ (T1N0M0)Phase Ⅱ (T2N0M0)Phase Ⅲa (T3N0M0)Phase Ⅳa (T4N0M0)Phase Ⅳb (T4N0M1)CA125 (U/mL)18.27±10.7812.85±7.6719.22±12.3417.39±7.6016.2BMI (kg/m2)26.69±8.5223.21±3.0123.30±3.1423.39±2.9721.48Age (y)60.67±3.2167.06±15.8370.67±15.1668.11±7.0160.00

血清CA125表达水平与临床及病理参数的关系胆囊癌患者血清CA125阳性表达与否与患该病者是否存在淋巴结转移情况呈明显相关性(χ2=46.12,P=0.00),与其他临床及病理参数无明显相关性(表5)。

表5 血清CA125表达与患者临床及病理参数的关系Tab 5 Connection between CA125 and parameters of patients

术前血清CA125水平预测淋巴结转移病灶存在与否的准确性胆囊癌患者术前血清CA125是否呈阳性表达对于术前推测患者是否存在淋巴结转移情况具有较高的准确性(AUC=0.969,图1)。

淋巴结转移范围不同时患者血清CA125表达水平上述23例患者淋巴结转移范围分别为:肝门淋巴结转移12例;远处淋巴结转移11例。此两组患者之间血清CA125差异无明显统计学意义(P>0.05),但较无淋巴结转移者皆明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05,表6)。

术后生存情况58例胆囊癌患者中,3例(5.17%)围手术期间死亡,5例(8.62%)失访。共计50例术后获得随访(其中胆囊癌1组23例,胆囊癌2组27例)。随访时间为2～147个月,中位随访时间为14个月。

图1 术前血清CA125表达水平推测淋巴 结转移病灶存在与否的准确性Fig 1 The accuracy of preoperative CA125 toinfer lymphatic metastasis

术前血清CA125呈不同表达时患者的生存情况50例术前检测血清CA125并于术后获得随访的患者中,阳性表达组与阴性表达组相比,近期生存率差异无统计学意义(P>0.05),但阴性表达组远期生存率明显高于阳性表达组,差异具有统计学意义(P<0.05,表7、图2)。

表6 淋巴结转移范围不同时血清CA125表达水平Tab 6 Surem CA125 level of paitents with different lymphatic metastasis

(1)vs.N0,P<0.05.

表7 胆囊癌患者术后生存情况Tab 7 Postoperative survival rate of patients

图2 50例患者生存曲线Fig 2 Survival curve of 50 patients

影响预后的单因素分析单因素分析结果表明,胆囊癌原发病灶浸润程度、淋巴结转移病灶有无、血清CA125是否呈阳性表达是影响远期预后的因素,差异具有统计学意义(表8)。

表8 影响胆囊癌患者预后的单因素分析Tab 8 Univariate analysis of factors related to survival

NS:Non-specific.

影响预后的多因素分析多因素分析结果提示,术前血清CA125是否呈阳性表达、胆囊癌原发病灶浸润程度是影响患者远期预后的独立因素(表9)。

表9 影响胆囊恶性肿瘤患者预后的COX回归多因素分析Tab 9 Multivariate analysis of factors related to survival

讨 论

胆囊癌发病率占消化道恶性肿瘤第5位,确切发病机制目前仍不明,当前无较为有效之放化疗方案,手术切除是具有唯一根治可能的治疗手段。

胆囊肌层与浆膜层之间存在的结缔组织内含有丰富淋巴管,胆囊淋巴沿引流淋巴管经胆囊淋巴结注入胆总管周围淋巴结、门静脉旁淋巴结以及肝动脉旁淋巴结,最后汇入远处淋巴结群。胆囊癌淋巴转移途径及范围与淋巴引流途径一致,癌灶侵犯肌层时,即可出现淋巴结转移(本研究中,原发病灶为T1b期者4例,2例已出现淋巴结转移)。随着原发病灶浸润程度加深,淋巴结转移发生率也逐渐升高。既往研究结果提示,原发病灶浸润深度为T1a、T1b、T2、T3及T4期时,淋巴结转移发生率分别为:<2.5%[7-8]、15%～25%[9-10]、39%～54%[11-12]、45%～70%[13]及69%[11-12]。原发灶浸润程度相同时,淋巴结转移病灶存在与否为病理分期提供重要信息,严重影响预后[7,9-10,14-16]。AJCC第7版胆囊恶性肿瘤TNM分期中,一旦出现肝门区淋巴结转移情况,病理分期至少为Ⅲb期,而无论原发病灶浸润深度及范围如何,一旦出现远处淋巴结转移,直接被划分为最高分期(即Ⅳb期)[17]。

通过手术将被肿瘤侵犯的淋巴结切除,确实可降低复发率[18]。现有诊治指南使得大部分T1b、T2期患者接受了不必要的预防性淋巴结清扫。本研究中26例(44.83%)患者接受了肝十二指肠韧带淋巴结或者远处淋巴结清扫,但仅8例存在淋巴结转移情况。是否有某些检测方法对于术前推测淋巴结转移病灶存在与否、淋巴结转移范围远近具有较高灵敏度及特异性？

MRCP可较准确检测出患者是否存在肿瘤侵犯肝脏、血管、胆管情况,但对于检测淋巴结转移病灶存在与否灵敏度较低(仅为56%)[19]。虽然CT是胆囊癌诊治常用检查,若胆囊癌侵犯淋巴结数目较少、直径小于1.0 cm、未出现聚集融合现象、转移淋巴结内部因缺乏血供而出现坏死液化时,CT很难区分转移病灶存在与否或者可疑病灶的良恶性[10,19]。PET-CT可发现隐匿转移性病变或意外复发癌灶[20-21],但当被转移淋巴结内部坏死、崩解、液化时,该检测方法难以对其进行评估[12]。可见,仅凭影像学检测手段判断、评估胆囊恶性肿瘤是否存在淋巴结转移具有一定困难。

以往有学者研究认为CA125联合其他肿瘤标志物检测时有助于提高该病诊断特异性,且随着临床分期进展患者血清CA125敏感性逐渐增加,但具体是何种临床病理因素与血清CA125表达有关并不清楚。本研究发现:胆囊癌患者术前血清CA125是否呈阳性表达,与淋巴结转移病灶存在与否具有相关性,与其他临床及病理参数无关。无淋巴结转移时术前血清CA125水平及阳性率都明显较低,与正常人群无异;而出现淋巴结转移后,血清CA125水平及阳性率明显上升。故而认为术前血清该指标阳性表达对于推测患者是否存在淋巴结转移具有较高准确性,灵敏度及特异度分别为91.30%及97.14%。

胆囊恶性肿瘤患者病程早期可无明显症状,确诊时往往病情已进入进展期难以根治,部分早期患者即使接受根治性手术,也容易出现复发,并且目前本病缺乏有效的放化疗方案,故而患者预后极差。本研究发现术前血清CA125水平与胆囊癌患者淋巴结转移病灶存在与否具有相关性,术前呈阴性表达者远期生存率优于阳性者。单因素及多因素分析结果提示术前血清CA125水平是影响患者预后的因素,而且是独立因素,故而予以完善该指标检查可能有助于推测患者预后。

参 考 文 献

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