长期住院男性精神分裂症患者甲状腺激素和性激素水平及其影响因素*

高红锐 高 慧 顾 燕 白丽娟 盛嘉玲 王 勇 陈 俊

精神分裂症是一种常见的、病因尚未完全阐明的精神疾病，约占我国住院精神疾病患者的50%左右，慢性精神病患者的60%左右［1］。随着对其病因、发病机制、治疗和预后探索的不断深入，神经内分泌与精神分裂症的关系逐渐成为人们关注的焦点。对下丘脑-垂体-甲状腺轴、性腺轴的功能状态研究报道不少，但结果不一。本研究对长期服用抗精神病药物的男性慢性精神分裂症患者进行相关检测，了解其内分泌功能调节的影响，并分析其原因，进一步明确其在诊疗中的临床意义。

1 对象与方法

1.1 对象 抽取2017年1～6月在上海市民政第一精神卫生中心住院的慢性精神分裂症男性患者，纳入标准：（1）符合国际疾病分类第10版（ICD-10）诊断标准中精神分裂症的诊断标准，病程≥5年，目前病情稳定；（2）服用抗精神病药物时间≥1年，均单一服用抗精神病药物。排除标准：患有甲状腺、垂体等内分泌系统疾病，以及服用锂盐等影响垂体性激素分泌的药物，无严重酗酒和药物滥用史。入组患者共118例，均为男性，年龄18～65岁，其中氯丙嗪组51例，氯氮平组67例。对照组为与入组患者年龄、性别相匹配的健康志愿者，共60例。本研究经过我院医学伦理委员会及患者家属同意，全部签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂 仪器为安图A2000全自动电化学发光酶免仪，试剂标准品和质控品均为原装产品，严格按说明书进行操作。

1.2.2 样本检测方法 所有入组患者及对照组志愿者于检查当天清晨6：30～7：00空腹抽取静脉血4～5 ml，3 500 r／min离心 15 min，取血清检测，所有标本均无脂血及溶血。采用电化学发光法进行以下测定，甲状腺激素包括：血清促甲状腺激素（TSH）、血清三碘甲状腺素原氨酸（T3）、血清甲状腺素（T4）、血清游离三碘甲状腺素原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）。性激素包括：血清垂体泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。

1.2.3 统计学方法 应用 SPSS 23.0统计软件包进行数据处理，采用单因素方差分析，组内比较有意义者，采用独立样本t检验，并将研究组病程、年龄、首发年龄、服药时长、药物种类等分别与其血清甲状腺激素水平以及性激素水平进行Pearson线性相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氯丙嗪组和氯氮平组一般资料比较 氯丙嗪组与氯氮平组年龄、病程、服药时长、阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分及各因子分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），氯丙嗪组首发年龄、服药剂量（均折合为氯丙嗪量）均高于氯氮平组（P＜0.01）。见表1。对照组年龄平均（56.22±7.56）岁，三组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 三组血甲状腺激素和性激素比较 三组FT4、T3、PRL、E2水平比较差异有统计学意义（P＜0.01）。进一步两两比较发现，氯丙嗪组和氯氮平组FT4、T3、PRL水平高于对照组（P＜0.01），E2水平低于对照组（P＜0.01）；氯丙嗪组的PRL水平高于氯氮平组和对照组（P＜0.01）。见表2。

2.3 患者甲状腺激素和性激素水平与一般资料相关分析 患者甲状腺激素、性激素与病程、年龄、首发年龄、PANSS量表各因子分、服药时长的Pearson线性相关分析显示：FT3与PANSS总分及阴性症状分、一般病理分呈负相关（P＜0.05），FT4与年龄呈正相关（P＜0.05），T3与 PANSS阴性量表分呈负相关（P＜0.05）。E2与PANSS总分及阳性症状分呈正相关（P＜0.05）。见表3。

表1 氯丙嗪组和氯氮平组一般资料比较（x±s）

表2 三组血清甲状腺激素和性激素水平比较（x±s）

表3 患者甲状腺激素和性激素水平与一般资料相关分析

3 讨论

精神分裂症是一组病因未明、反复发作、致残率较高的精神疾病，其所继发的内分泌紊乱已为学界所关注的问题。下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴是人体最重要的内分泌系统，甲状腺与性腺同属垂体支配。虽然目前对于精神分裂症患者的甲状腺激素与性激素研究较多，但对于神经递质影响的研究结果并不一致。

在既往大部分的研究中，研究对象均为首发或经过短期抗精神病药物治疗的精神分裂症患者，且以女性患者居多；而对于长期住院、接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者甲状腺激素与性激素相关研究鲜有报道。本研究选取了在民政精神病院系统中最为常见的患者人群为研究对象，入组的患者都具有病程长、服药时间长、年龄偏大、慢性衰退等特点，希望藉此了解抗精神病药物以及精神疾病对内分泌轴的影响。

本研究结果显示，长期单一使用氯丙嗪与氯氮平治疗的患者，其甲状腺激素水平比较差异无统计学意义，提示两种药物长期治疗对于男性慢性精神分裂症患者的甲状腺激素影响相近。但两组FT4和T3水平均高于对照组。刘兴高等［2］对590例精神分裂症患者的研究中也显示，有11.02%的患者T3水平高于健康对照，27.9%的患者T4水平高于健康对照。这与蒋彩霞等［3］的研究结论一致。游青青等［4］对阳性和阴性精神分裂症的研究结果显示，阳性症状组T3、T4、FT3、FT4均有升高，阴性症状组FT4水平升高显著，这些都与本研究结论一致。究其原因，甲状腺为人体最大的内分泌腺体，而大脑是甲状腺重要的靶器官，对自身甲状腺功能还有调节作用，对甲状腺激素的变化敏感，而甲状腺功能又受到心理因素的影响［1］。精神分裂症与生物、心理、社会等多种因素有关，本研究入组患者均为长期住院药物治疗、残留精神症状的群体，且由于长期住院与外界接触少，阴性症状明显，这些患者机体的应急性差、兴奋性低。外周血中甲状腺激素大部分与甲状腺结合球蛋白结合，发挥生理作用的主要是FT4和FT3，血清中T4都是甲状腺分泌，而T3绝大部分是T4在外周转化而来，因此血清FT3、FT4能真实反映甲状腺功能状态［4］。张淑芬等［5］也认为长期住院患者随着病情的稳定，甲状腺激素水平逐渐升高，可能与甲状腺功能的自身调节作用或精神分裂症的自身调节机制有关。本研究结果显示，FT4与年龄呈正相关，这可能与患者年龄增长等导致甲状腺功能紊乱有关，是慢性衰退期的表现。

本研究结果还显示，患者的FT3与PANSS总分及阴性症状分、一般病理分呈负相关，T3与阴性症状分呈负相关。马淑君等［6］和周晓亮等［7］的研究认为，当精神分裂症患者以阴性症状为主，其甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少；相反，当精神症状活跃时，交感神经兴奋，神经末梢释放甲状腺激素多。在本研究中，虽然T3水平高，阴性症状分值低，但与阳性症状分并无相关性。究其原因，可能与本研究的对象为长期住院、长期与社会隔离、患者主动性较差、疾病本身的自我应急调节机制有关。因此，本研究结果的差异可能与纳入患者所处的精神状态和治疗结局相关，但详细机制有待进一步研究。

本研究的性激素水平检测结果显示，氯丙嗪组和氯氮平组的PRL水平高于对照组，Halbreich U等［8］和余生林等［9］认为，目前大多数抗精神病药是通过阻断神经递质受体而发挥作用，同时通过反馈机制影响下丘脑-垂体-性腺轴，特别对下丘脑结节-漏斗部多巴胺（DA）神经元有相对较高的选择性作用［10］，导致DA神经元功能降低，进而抑制PRL受体，导致PRL分泌增多［11］。本研究结果发现，氯丙嗪组的PRL水平高于氯氮平组（P＜0.01），这可能与其药理学机制相关。虽然两种抗精神病药物均有阻断结节漏斗D2通路的作用，都能引起高催乳素血症。但氯丙嗪与D2受体的占有率为80%，高于氯氮平与 D2受体的占有率（65%）。按照Kapur（2001）提出的快速解离假说，血药浓度达到稳态后，氯氮平与D2受体结合后又快速解离，因此快解离药物氯氮平很少影响内源性多巴胺的生理性传递，对催乳素影响较氯丙嗪小［1］。

本研究还显示，氯丙嗪组与氯氮平组的E2水平低于对照组，但氯丙嗪与氯氮平两组比较差异无统计学意义，这与袁秀霞等［12］和高帅等［13］的研究结果一致。患者血清E2水平在治疗前后均偏低，表明精神分裂症患者低E2水平可能与疾病自身相关，并且不随临床症状改善而恢复正常［14］。本研究对象为慢性精神分裂症患者也显示出低E2水平，因此低雌激素水平可能是精神分裂症的属性标志，贯穿于疾病的全过程。E2与PANSS总分及阳性症状分均呈正相关。而袁秀霞等［12］的研究结果显示，E2与PANSS总分和阴性症状呈正相关。究其原因，可能其研究对象为首发精神分裂症患者，而本研究纳入对象为长期住院患者，可能与长期药物治疗以及长期住院导致主动性缺失等因素有关。

本研究在研究人群的选择有着一些民政医院特点方面的限制，因为本研究所取的研究对象均为长期住院的男性患者，没有纳入女性患者。本研究共入组患者118例，样本量少，其结果解释受到了局限。下一步可继续扩大样本量，收集女性患者的资料以进一步加以验证。

综上所述，接受氯丙嗪或氯氮平长期住院治疗的精神分裂症患者甲状腺激素FT4、T3水平升高，说明经过长期治疗的患者存在甲状腺功能紊乱，其机制有待进一步研究。患者的PRL升高，可能和药物治疗有关。E2水平低于对照组，故低E2水平可能是精神分裂症的属性标志。由此可见，精神分裂症患者的远期预后与多种因素有关，关联因素及其机制可能非常复杂。

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