非小细胞肺癌的靶向治疗进展

刘海林　杜琴

【摘 要】在晚期非小细胞肺癌的治疗中，表皮生长因子受体以及血管生成信号通路的靶向治疗取得了较大的成功。然而，因为抗药性的存在，影响了许多晚期患者的生存时间的提高。本文主要围绕非小细胞肺癌的靶向治疗进展进行简要的分析。

【关键词】非小细胞肺癌；靶向治疗；进展

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2018）05-03--02

前言

肺癌是导致许多癌症患者死亡的重压原因，在全世界所有癌症死亡人数中，肺癌死亡人数占其中的三分之一。在这之中，非小细胞肺癌占肺癌死亡人数总数的百分之八十。如果患有非小细胞肺癌，若不加以治疗，那么病患只有4～5个月的中位数生存期。下文就非小细胞肺癌的靶向治疗进展进行探究。

1 Kras突变所导致肺癌的靶向治疗进展

在人类所有四种病理类型的肺癌中，Kras突变在其中均有发现，在非小细胞肺癌中，Kras突变占其中的20～30%。突变大多数发生在第12、13以及61位密码子。这些突变使得Ras本身所具有的GTPase的活性显著降低，并且使Ras被锁定在GTP结合的激活状态之中。

自Kras突变被发现以来，针对KRAS本身的靶向药物研发停滞不前，没有取得成功，这使得在肺部肿瘤治疗中，带有Kras突变的肺癌仍然是其中的急需解决的重要问题。在2008年，Engelman等对P13K以及MEK信号通路的抑制剂进行了充分的利用，以此来对Kras突变导致肺癌的老鼠进行实验治疗，结果发现这两种信号通路的抑制剂联用能够起到较大的作用，能够导致肿瘤明显消退。这些研究提示，这两种信号通路的抑制剂联合用药或许可以治疗Kras突变导致的肺癌。

肿瘤之所以难以根治，主要是肿瘤转移所造成的。例如，美国每一年诊断出大概70万实体癌患者，在诊断过程中发现，这些实体癌患者中有肿瘤转移者大概50万，在临床治疗中，有将近90%的患者都是死于肿瘤转移[1]。故此，对肿瘤转移发生发展的生物学过程进行阐明，并且对其分子机制进行阐明，对于研究出有效的肿瘤治疗对策有着极其关键的意义。在对非小细胞肺癌进行观察时我们可以发现，因为基因缺失或者是点突变，导致肿瘤抑制基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的失活。在肺癌小鼠模型中，肺特异性激活突变的Kras G12D会导致低度恶性的腺癌，还会导致支气管肺泡的增生。但是，若同时发生Lkbl的缺失，那么就会导致更加多样的肺癌病理类型。

2 EGFR抑制剂耐药机制的研究进展

在对激活型EGFR突变肺癌的治疗中， EGFR激酶抑制剂虽然能够起到一定的作用，不过还是会患者产生不利的影响，使患者出现抗药性。

经过不断的分析与研究，两种抗药机制得以发现。（1）继发性的EGFR突变——T790M，其可以使gefitinib与erlotinib不能够有效地抑制EGFR的激酶活性。在50%的抗药性病例之中，可以观察到EGFR T790M突变，它对激酶的催化结构的看门氨基酸残基产生了较大的影响，使抑制剂与其靶点的相互作用有所削弱。此外，还有一些其他继发性的EGFR抗药性突变，如以下几种：（1）D761Y、（2）T854A、（3）L747S等，但是比较少见。利用不可逆激酶抑制剂靶EGFR T790M的策略并不是非常的成功，由于野生型的EGFR也会受到抑制，所以会产生毒性。现如今，所有的EGFR抑制剂被认为是针对野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂。Zhou等通过对EGFR T790M的不可逆激酶抑制剂文库进行筛选，最后鉴定出一类以共价嘧啶为结构基础的EGFR抑制剂[2]。经过试验研究表明，与当前以喹唑啉为基础的EGFR抑制剂相比，这些试剂抑制的作用增加了30～100倍，与此同时，对野生型EGFR的抑制作用减弱了99%。在肺癌小鼠模型中，这种药物同样会产生效果。共结晶研究显示，这些试剂所具有的结构对突变具有选择性，所以使得疗效有所提升。与喹唑啉为基础的抑制剂相比，这些抑制剂可以更好地被患者耐受，而且还能够有着更好的临床疗效。经过相关研究表明，特异性地针对药物抗药，或者是人类肿瘤中的癌基因突变，应用表达突变激酶的细胞筛选的药物，是开发分子靶向性药物的重要策略。（2）原癌基因肝细胞生长因子受体的扩增。在2007年，Engelman等从gefitinib敏感的肺癌细胞中获得了对gefitinib抗药的细胞系，后者带有MET基因的扩增。在对gefitinib和erlotinib抗药的肺癌标本中，有22%的可以检测到MET基因的扩增。在EGFR突变的肺癌中，随着MET基因的扩增，使得ERBB3/PI3K/AKT信号通路得以激活，引起对EGFR激酶抑制剂的抗药性。通过配体肝细胞生长因子对MET的激活，也能够引发抗药性。体内外实验显示，HGF通过GRB2相关结合蛋白1加速MET基因扩增的发展。这些发现表明，提前鉴定有可能发展出MET基因扩增的肺癌患者，可以在开始靶向治疗之时，采用相应的联合用药。

HER2又被人称为EGFR2，或者是NEU，属于EGFR家族的一个成员。在非小细胞肺癌中，HER2突变在其中大概占据1.6%的比例，所有的突变，都是在第20外显子中的插入突变。HER2突变，在一些不吸烟的腺癌患者中要更加的常见，通常女性患者要多与男性患者[3]。2006年，Cappuzzo等报道了这样一个病例，一位年龄60岁的女性转移性肺癌患者在治疗的过程之中对顺铂、酪氨酸激酶抑制剂抗药，但是给予她曲妥珠单抗和紫杉醇治疗之后，她的肿瘤显著消退。在对患者的肿瘤样本进行检测时，显示其中有EGFR和HER2基因的多拷贝。该结果说明，对于肿瘤细胞的生存，HER2的基因扩增和突变非常重要。

结语

综上，虽然在肺癌的靶向治疗上取得了较大的进展，但是许多病患的生存时间的提高仍然有限。随着对肺癌分子基础的深入研究，使得人们对肺癌的發生有着更加深入的认识。本文对非小细胞肺癌的靶向治疗进展进行了简要的阐述，其中如有不足之处，望大家多多指正。

参考文献

宋勇，高健伟.精准医学时代的晚期非小细胞肺癌内科治疗进展[J].医学研究生学报，2017，3011：1121-1127.

谭晓红，杨晓.非小细胞肺癌靶向治疗的临床前研究进展[J].生命科学，2011，2304：353-358.

王勐，王长利.非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床，2011，3815：927-930.